Бактериални инфекции при муковисцидоза

Муковисцидоза и бактериални инфекции на респираторния тракт

Патологичните промени в белия дроб, който е един от основните засегнати органи, се проявяват изключително като хронични инфекции. Тези усложнения обуславят прогресивното влошаване на белодробната функция и въпреки че понастоящем средната продължителност на живота при пациенти с муковисцидоза е увеличена значително (главно поради подобряване на антимикробната терапия), хроничната белодробна инфекция остава една от водещите причини за летален изход¹⁶.

До момента източниците на повечето патогени, откривани при пациенти с муковисцидоза, остават ненапълно изяснени. Потенциалните резервоари включват околната среда (почва и вода), болничната среда с контаминирано медицинско оборудване, други контаминирани обекти, както и други пациенти със същото заболяване. Предаването се осъществява при директен или индиректен контакт с инфектирани секрети или по въздушно-капков път. Въздушна трансмисия на частици, които остават суспендирани във въздуха известно време (минути или часове) и се разпространяват на големи разстояния чрез вентилационни системи, не е документирана. Пациентите и членовете на семействата, които нямат КФ, не предават бактериални патогени на болните¹⁷.

Основният патофизиологичен процес при муковисцидозата е невъзможността за нормално очистване на дихателните пътища (ДП) от полепналите мукозни плаки, които оформят огнища на хронични бактериални инфекции. Бактериите обикновено формират макроколонии, растящи в биофилм (тип растеж, при който отделните бактериални клетки са включени в общ извънклетъчен матрикс). Този биофилм се явява бариера, препятстваща действието на антимикробните агенти и имунните механизми, и по този начин се поддържа бактериалната персистенция. Веднъж установила се, такава инфекция рядко и трудно може да бъде изкоренена^18,19. Инфекцията се усложнява още повече от синтезираните и освободени бактериални продукти, които дифундират до подлежащите епителни клетки, допълнително стимулират производството на слуз и индуцират цитокинов имунен отговор, водещ до увреждане на епитела^20,21.

Най-често дихателните пътища на заболелите са колонизирани или инфектирани още в ранна детска възраст. Първоначално се откриват Staphylococcus aureusи Haemophilus influenzae, които увреждат епитела на ДП, което благоприятства евентуалната им замяна с Pseudomonas aeruginosa²². Той е патогенът с най-голяма клинична значимост, а най-добре е проучена трансмисията на Burkholderia cepacia complex. Други типични патогени за пациентите с кистична фиброза са Stenotrophomonas maltophilia, Achromobacter xylosoxidans, атипични микобактерии, гъби (род Aspergillus), а също и някои респираторни вируси (респираторно-синцитиален, грипен, аденовирус)^17,23.

Pseudomonas aeruginosa

Големият брой проучвания, целящи уточняване на първоначалния източник на P. аeruginosa в болни от КФ, не установяват такъв. Тези бактериии могат да се запазят жизнени за продължителен период от време: немукозни щамове, суспендирани във физиологичен разтвор могат да оцелеят 24 часа върху суха повърхност, а мукозните – за 48 или повече часа, а в храчки на пациенти с КФ – до 8 дни на суха повърхност²⁴. Като потенциални източници се разглеждат болничната среда (с контаминирани различни предмети, консумативи и апаратура) и заразените хора. В случаите, когато щамовете P. аeruginosa от клиничната среда съвпадат с тези на пациентите, не е ясно дали самите пациенти са източникът на контаминация на средата, или са придобили бактериите от източник в болничната среда. Съществуват данни и за трансмисия от пациент на пациент (главно при по-продължителни социални контакти), поради което са необходими мерки за инфекциозен контрол – изолиране на заразените, налагане на стриктна хигиена на болните и персонала и клинично обучение¹⁷.

Хроничната инфекция с P. аeruginosa е доказаната главна причина за влошаване на белодробната функция и за леталитета при пациентите с КФ. Тази инфекция води до увреждане на повърхността на епитела на респираторния тракт и прогресивно намаляване на проходимостта на ДП и стимулира интензивен възпалителен процес²². Възможно обяснение за това, защо точно този бактериален вид е преобладаващият патоген при КФ, дава откритието, че нормалният CFTR-протеин, освен да изпълнява функцията на хлориден канал и регулатор на други йонни канали, служи и като специфичен клетъчен рецептор за свързване на P. аeruginosa. Дефектът в този протеин води до невъзможност да се изчистят бактериалните клетки от епитела и увеличаване на числеността им в белите дробове²⁵.

В хода на хроничната инфекция пациентите претърпяват периодични екзацербации, налагащи прилагането на антибиотици (АБ). Антибиотичната терапия и профилактика значително ограничават заболеваемостта и ранната смъртност, причинени от инфекции при пациентите с КФ. Подчертаната способност на P. аeruginosa да развива и повишава през цялото време своята резистентност към много от обичайно употребяваните антибиотици е причина за невъзможността да бъде премахнат от белите дробове на заболелите и го прави изключително проблематичен за тях, а ефективността на терапията става все по-сложна задача^22,26.

Важна особеност на P. аeruginosa e склонността му да се изменя в мукоиден фенотип, вероятно иницииращ етапа на хроничната инфекция в хода на заболаването. Мукоидният фенотип е резултат от производството на полизахарид, известен като алгинат (мукоиден екзополизахарид). Включването на колонии Pseudomonas в произведения в големи количества алгинат, формира биофилм. Наличието му е определящо за повишаването на резистентността както към имунните механизми, така и към антибиотиците. С прогресирането на белодробната болест P. аeruginosa често е единственият микроорганизъм, изолиран от храчки и може да бъде представен от няколко типа колонии, в повечето случаи с различна чувствителност към АБ и обикновено единият от тях е мукоиден^18,27,28,29.

Съществуват данни, че мукусът на дихателните пътища при пациентите с кистична фиброза може да поддържа хипоксични или дори анаеробни зони близо до повърхността на епитела, а P. аeruginosa е способен да се адаптира към такава хипоксична среда. Тези обстоятелства затрудняват диагностиката и терапията, тъй като физиологията и чувствителността на P. aeruginosa към АБ се различават при аеробни и анаеробни условия (например макролидите са по-ефективни в бедна на кислород среда). Идентифицирането на гените, важни за анаеробния растеж, може да даде нови насоки в търсенето на ефективни терапевтични подходи^15,30,31.

Burkholderia cepacia complex

Burkholderi cepacia е комплекс, който се състои от най-малко 17 близкородствени бактериални вида със сходни фенотипни особености, обозначавани като геномовари^32,33. Тези Gram-негативни бактерии притежават изключителна метаболитна гъвкавост, позволяваща адаптацията им към широк кръг местообитания – изолирани са от почва, вода и растения. При хора се установяват като причинители на опортюнистични инфекции³⁴. Голямото им разнообразие създава диагностични трудности (изолирането и точната им идентификация). В част от случаите изолатите не се идентифицират или се идентифицират погрешно като други видове. От друга страна геномоварите могат да се диференцират само с молекулярно-генетични методи^35,36.

Първоначално Burkholderi cepacia е известен като причинител на кафяво гниене по лука³⁷. Като патоген в пациенти с КФ, B. cepacia complex е описан за пръв път в началото на 80-те години. Първоначалните проучвания отбелязват подчертаната вирулентност на този бактериален вид и т. нар. „cepacia-синдром”, изразяващ се в повишена температура, бърза пулмонарна детериорация с последваща некротизираща пневмония, бактериемия и висок леталитет (62%)³⁸. Понастоящем е известно, че инфекциите с B. cepacia complex могат да имат различна клинична изява – от асимптомно носителство или колонизация до развитие на хронична, преходна или интермитентна инфекция^17,39.

От пациенти с кистична фиброза са изолирани щамове, представители на всички видове B. cepacia complex. Болшинството от изолатите принадлежат към видовете B. cenocepacia и B. multivorans⁴⁰. Щамове на B. multivorans, B. cepacia, и B. dolosa са високо трансмисивни чрез социални контакти сред пациентите⁴¹. Видовото разпространение варира географски, като B. cenocepacia е преобладаващ в Северна Америка, а B. multivorans е най-обичаен в Европа⁴².

Щамове на B. cepacia complex са открити в храчки на пациенти с кистична фиброза във висока концентрация, а самите бактерии могат да се запазят продължително време жизнени върху различни повърхности⁴³. В клинични условия тези патогени са изолирани от вода (водопроводна и дестилирана), диализна апаратура, небулайзери, катетри, кръвно-газови анализатори, термометри, разтвори и интравенозни флуиди⁴⁴. Трансмисия от пациент на пациент се осъществява както в болнични, така и в извънболнични условия при директен или индиректен контакт с инфектирани секрети. Това налага изолирането на пациентите, инфектирани с B. cepacia complex от други пациенти с кистична фиброза, включително и от тези, които вече са заразени, тъй като щамовете, които са потенциално по-вирулентни, могат да изместят първоначалния щам^17,45,46.

Един от главните проблеми, свързани с инфекциите с B. cepacia complex ,е тяхната резистентност към повечето клинично употребявани антибиотици, включително аминогликозиди, хинолони, полимиксини и β-лактами³⁹. Мултирезистентността на тези бактерии е резултат от различни ефлукс-помпи, които ефективно отстраняват антибиотиците от клетката и намаляват контакта между антимикробния агент и повърхността на микробната клетка. B. cepacia complex продуцират и ензими, способни да инактивират АБ. Също така формирането на биофилм и промените в клетъчната обвивка понижават пропускливостта на мембраната за АБ^36,47. Според нови изследвания, биофилмите на B. cepacia complex са по-резистентни към АБ, в сравнение с тези на P. aeruginosa¹⁹. Бактериите от B. cepacia complex са устойчиви на действието на неутрофилите и на антимикробните пептиди, произвеждани от епителните клетки на ДП, като лизозим, лактоферин и фосфолипаза А2⁴⁸.

Staphylococcus aureus

S. aureus често е първият микроорганизъм, изолиран от респираторния тракт на деца с КФ⁴⁹. В миналото, преди въвеждането на антибиотично лечение, стафилококовата инфекция в някои случаи е била смъртоносна в ранна детска възраст. Днес този риск не е толкова голям, но при пациентите с КФ, които не получават подходящата антибиотична терапия, преобладава в голяма степен назалната колонизация със S. aureus в сравнение с тези, получили лечение или подлежащи на здравен контрол⁵⁰. Орофарингеални култури, положителни за S. aureus, могат да бъдат индикатор за наличието му и в долните ДП. В този случай става въпрос за патологична ситуация, но до момента не е напълно изяснено при каква част от пациентите се развива изявено болестно състояние. Възможно обяснение дава фактът, че рутинната употреба при тези пациенти на анти-стафилококови АБ, потенциално предотвратява прогресия на инфекцията до етап, в който да бъде идентифицирана клинично²². От друга страна, чрез продължителната антистафилококова терапия и профилактика се постига супресия на S. aureus, но се повишава рискът от колонизация с P. aeruginosa⁵¹. Други изследвания показват, че S. aureus е ко-инфекциозен патоген, асоцииран с P. aeruginosa и адитивният ефект на двата бактериални вида предизвиква много по-интензивен възпалителен процес⁵². От ДП на пациенти с КФ могат да бъдат изолираниS. aureus- варианти с малки колонии (small-colony variant – SCV, наричани още джуджешки). Тези бавно растящи морфологични варианти имат дребни, непигментирани и нехемолитични колонии и се асоциират с по-напреднал стадий на заболяването. Предполага се, че този специфичен фенотип S. aureus е включен в персистенцията на хроничните инфекции, като факторите, определящи появата му, могат да бъдат пониженото тегло, напредналата възраст на пациентите и предходна профилактика с триметоприм/сулфаметоксазол⁵³.

Напоследък се отчита повишена честота на инфекциите с метицилин-резистентни S. aureus (MRSA) при пациенти с Кф⁵⁴. Броят на пациентите с MRSA е значително по-висок сред хоспитализираните. Този факт вероятно отразява различията в тежестта на заболяването, третирането с АБ и вътреболничното придобиване на патогена [17]. Все пак изследванията са показали, че MRSA не засяга значително респираторната функция⁵⁵. Един и същи щам MRSA може да персистира с години в пациенти с КФ. Счита се, че трансмисията между такива пациенти се улеснява при хоспитализация⁵⁶.

Stenotrophomonas maltophilia

Ролята на S. maltophilia като нозокомиален опортюнистичен патоген, особено сред изтощени и имунокомпрометирани пациенти в интензивни отделения е добре известна. Съобщава се за нарастване на относителния дял / от около 2% / на изолираните предимно от материали на дихателната система щамове S. maltophilia⁵⁷. Описани са разнообразни клинични синдроми, включително бактериемия, пневмония, уринарнии, раневи и очни инфекции, ендокардит, менингит, остеохондрит, перитонит^58,59. Разпространението му сред болните от муковисцидоза нараства все повече в последните години, но сред различните центрове за КФ докладваните стойности значително варират¹⁷. В някои случаи е затруднена неговата идентификация, като е възможно погрешно да бъде отнесен към B. cepacia complex³⁵.

До момента доказателстата за предаването на S. maltophilia от пациент на пациент са малко, а широкото му разпространение в околната среда показва, че заразяване от там е много вероятно⁵⁸. Предпоставка за придобиването му от пациентите с муковисцидоза е продължителното приемане на орални, аерозолни и интравенозни АБ⁶⁰. Колонизация на ДП се среща в около една трета от случаите, въпреки че е спорно дали тя води до клинична изява⁶¹.

S. maltophilia демонстрира високи нива на вродена или придобита резистентност към различни АБ, ограничавайки драстично наличните възможности за терапия. Резистентността може да се дължи на редуцирана мембранна пропускливост или на ефлукс помпи, както и на аминогликозид-модифициращи ензими и продукция на метало-бета-лактамаза⁶². Има данни, че S. maltophilia е способен в in vitro условия да адхерира към бронхиални епителни клетки, получени от заболели, и да формира биофилм. Това вероятно има връзка с персистенцията и разпространението му в организма на пациенти с КФ⁶³. От заболелите са изолирани и S. maltophilia- варианти с малки колонии (SCV-фенотип). Те са потенциален прoблем за лечението по няколко причини: не растат добре на основните хранителни среди, правейки откриването и идентифицирането им много трудни; чувствителността им не може да се определи категорично чрез конвенционалните методи; те са потенциално резистентни на триметоприм/сулфаметоксазол⁶⁴.

Achromobacter xylosoxidans

Този Gram-негативен микроорганизъм обикновено се среща в болничната среда и причинява опортюнистични инфекции, като бактериемия, менингит и пневмония. Повечето инфекции са нозокомиални и като техни източници се разглеждат контаминирани дезинфекциращи разтвори, диализни флуиди, физиологичен разтвор, вода⁶⁵.

Разпространението на A. xylosoxidans сред пациенти с муковисцидоза нараства, в много от случаите като коинфекция с P. аeruginosa⁶⁶. Инфекциите често са преходни, но са възможни и хронични с персистенция на един и същи щам в продължение на няколко години⁶⁷. Епидемиологията на този вид не е напълно уточнена, но има няколко съобщения за трансмисия между пациенти с цистична фиброза¹⁷.

Haemophylus influenzae

Този микроорганизъм се изолира обикновено от деца с КФ и по-рядко от възрастни. Възможно обяснение на този факт е, че при възрастните пациенти с КФ H.Influenzaе бива скрит от мукоиден P. аeruginosa ³⁶. Предизвиква хронични инфекции и остри екзацербации и вследствие на дълготрайната терапия с АБ развива резистентност^68,69. Механизмите на резистентност се дължат на хипермутации и сред щамовете H.Influenzaе, изолирани от пациентите с муковисцидоза, подчертано пробладават хипермутабилните. В някои случаи резистентен щам може да персистира до 7 години, а много от пациентите са колонизирани с няколко щама⁷⁰. Съобщава се и за формиране на биофилм върху епитела на ДП⁷¹.

Атипични микобактерии

Атипичните микобактерии са група микроорганизми, обичайни за хроничните белодробни заболявания. Болните от КФ са с повишен риск от колонизация или инфектиране. При тях, с увеличаването на продължителността на живота им, може да се повиши и възможността за разпространение на микобактериите^17,72. Като най-чести причинители на инфекции при муковисцидоза се отчитат Mycobacterium abscessus, M. avium, M. intracellulare, M. fortuitum, M. gordonae и M. kansasii^73,74. Видовете се различават значително по отношение на тяхната епидемиология и най-вероятно вирулентност в цистичната фиброза⁵⁸.

Атипични микобактерии се срещат най-вече в дол­ните ДП на подрастващи и възрастни пациенти с муковисцидоза. Случаи на трансмисия от човек на човек и нозокомиално заразяване са изключително редки или липсват. Това се потвърждава от факта, че няма корелация между статуса на пациентите по отношение на атипичните микобактерии и броя и продължителност­та на хоспитализациите⁷⁵.

Като цяло, броят на пациентите с КФ, инфектирани с атипични микобактерии, е относително нисък, въпреки че е нараснал броят на съобщенията, които отбелязват увеличаване на случаите на инфектиране или колонизация. За момента тези данни не са съвсем точни, тъй като култивирането на пробите за микобактерии все още не е рутинна процедура при микробиологичното изследване на пациентите в повечето лаборатории^17,58. Рисков фактор за придобиването им е употребата на интравенозни и аерозолни АБ⁷⁶. Влиянието на тези микроорганизми върху състоянието на пациентите не е изяснено. Според някои проучвания, такива пациенти, инфектирани с атипични микобактерии и наблюдавани в продължение на 15 месеца, не демонстрират влошаване на белодробната функция⁷⁷.

Aspergillus ssp.

Най-често срещаният вид сред пациентите с КФ е Aspergillus fumigatus, в по-малка степен – други видове от род Aspergillus и много рядко представители на други родове плесени. Aspergillus ssp. могат да колонизират ДП на заболелите, като в някои случаи причиняват и алергична бронхопулмонална аспергилоза. Клиничната диагноза е затруднена, тъй като симптомите са неспецифични и наподобяват бактериална инфекция¹⁷. Отбелязани са редки случаи на аспергилом и инвазивна аспергилоза при пациенти с муковисцидоза^78,79. Вероятността за инфек­тиране с A. fumigatus е относително ниска при деца и нараства с увеличаване на възрастта⁸⁰. Профилактиката с АБ (в перорална и аерозолна форма) е рисков фактор за колонизация с Aspergillus ssp., но белодробната функция не се влошава при колонизираните пациенти⁸¹.

Видовете от род Aspergillus са разпространени повсеместно и поради този факт инфекциите не могат да бъдат напълно предотвратени, но би могло да се ограничи продължителната експозиция на уязвимите пациенти, като се избягва пребиваването им в прашни или влажни помещения¹⁷.

Терапия на респираторните инфекции при муковисцидоза

Подходящата антибиотична терапия срещу бактериалните патогени, изолирани от респираторния тракт, е съществена част от лечението на белодробното заболяване при муковисцидоза. В повечето случаи се назначава антибиотично лечение в три отделни направления: първо, по време на ранното белодробно заболяване пациентите получават АБ, които да отложат хроничната колонизация с P.аeruginosa; второ, при вече колонизирани пациенти с патогени като P.аeruginosa и S. aureus се предприема поддържаща антибиотична терапия, която да забави влошаването на белодробната функция и да редуцира честотата на екзацербациите; трето, при хоспитализиране по повод настъпило обостряне се провежда интензивен антибиотичен курс, който да облекчи симптоматиката и да възстанови белодробната функция. Изборът на АБ трябва да се основава на периодичното изолиране и идентифициране на патогена от респираторните секрети и неговата антибиотична чувствителност. Безразборна употреба на АБ без обосновка и уточнена продължителност на лечението трябва да се избягва⁸².

Щамовете P. аeruginosa, които предизвикват ранната инфекция при деца с КФ са по-чувствителни и не-мукоидни. Проведено е проучване на базата на двойно слепи плацебо-контролирани клинични изпитания, което е показало подчертано редуциране числеността на патогена в долния респираторен тракт и ерадикацията му чрез третиране инхалаторно с тобрамицин (300 мг, два пъти дневно за 28 дни). Инхалаторното прилагане на антибиотика осигурява неговата висока концентрация директно в долните ДП и се избягва ото- и нефротоксичността му, което е особено важно при тази възрастова група⁸³. Продължаващата антибиотична супресия намалява честотата на реинфекциите⁸².

При поддържащата терапия на стафилококови инфекции е по-подходящо периодичното приемане на АБ. Продължително третиране с антистафилококови препарати не се препоръчва, тъй като по този начин се ерадикира S. aureus , но се селектира P. аeruginosa в ДП. Срещу стафилококите се прилага някой от следните АБ: диклоксацилин, цефалексин, амоксицилин/клавуланова киселина, еритромицин, кларитромицин, азитромицин, клиндамицин. Сериозен проблем е появата на MRSA, вследствие на безразборната употреба на антистафилококови АБ. В този случай заболелите се третират с ванкомицин, като алтернативните варианти включват клиндамицин, триметоприм/ сулфаметоксазол и хинолони, при доказване на тяхната активност⁸². Някои щамове MRSA са резистентни на гликопептиди (ванкомицин) и при тези условия могат да бъдат приложени оксазолидинони (линезолид)^84,85.

За поддържаща терапия при колонизация с P. аeruginosa се прилага тобрамицин инхалаторно. Разработват се и инхалаторни форми на други класове на АБ, като β-лактами – в клинично проучване е аерозолен азтреонам , показал много добър ефект. Флуорохинолоните са подходящи в перорална форма – ципрофлоксацинът е сред най-често използваните хинолонови препарати. Той притежава широкоспектърна антибактериална активност и бактерицидно действие срещу P. аeruginosa⁸². Появата на резистентни на ципрофлоксацин и други хинолони S. aureus и P. аeruginosa се асоциира с монотерапия, по-продължителна от 3-4 седмици⁸⁶. Макролидите като еритромицин, кларитромицин и азитромицин са също ефективни за лечение на хроничните инфекции с P. аeruginosa на ДП на пациенти с КФ⁸⁷.

Инфекции с H. influenzaе се третират с ампицилин. Поради нарастване степента на резистентност към аминопенецелените през 70-те години (20-60% и повече), се прилага ампицилин/сулбактам. Резистентността към аминопеницилини се дължи на продукция на β-лактамаза ТЕМ-1. Подходящи са и цефалоспорини II – III генерация⁸⁸.

Пулмоналните екзацербации се характеризират с различни честота и интензитет. При по-леки такива, когато са налице някои симптоми на обостряне, като цяло пациентите се третират амбулаторно с перорални и аерозолни АБ въз основа на резултатите от микробиологичните изследвания, както и с бронходилататори, противовъзпалителни и медикаменти, подпомагащи изчистването на ДП. При пациенти, проявяващи повече признаци на екзацербация, стандартната терапия включва интравенозно въвеждане на два антибиотика за 14 до 21 дни. Обикновено се налага хоспитализиране и прилагане на много терапевтични интервенции като орално и парентерално допълнително подхранване, бронходилататорна терапия и кортикостероиди^82,89. Изборът на подходящи АБ е в зависимост от последните резултати от микробиологичното изследване на респираторните секрети. Препоръчва се комбинация от аминогликозид и β-лактам за осигуряване на синергичен ефект и забавяне появата на резистентност⁹⁰. Мултирезистентни щамове се развиват при хронично инфектираните с P. аeruginosa пациенти. Те са устойчиви на два от трите основни класа антипсевдомонасни АБ– β-лактами, аминогликозиди и хинолони. В този случай оптималният избор на АБ се базира на резултатите, получени от референтна лаборатория⁸².

Видовете от B. cepacia complex често са високо резистентни. При тях също се прилагат комбинации, като най-висока активност се отчита при комбинирането на хлорамфеникол с миноциклин или с цефтазидим⁹¹. Освен тези, други подходящи комбинации са меропенем-миноциклин, меропенем-амикацин и меропенем-цефтазидим⁹².

Лечението на инфекции, причинени от S. maltophilia и A. xylosoxidans е затруднено поради резистентността им към аминогликозиди и променливата чувствителност към β-лактами и хинолони. И при двата вида терапията трябва да бъде съобразена с резултатите от тестването на чувствителността им. Най-голяма in vitro активност срещу S. maltophilia притежават тикарцилин/клавуланова киселина и триметоприм /сулфаметоксазол, а най-активната комбинация е тикарцилин/клавуланова киселина плюс азтреонам⁹³. Срещу A. xylosoxidans най-активни са карбапенемите (имипенем, меропенем), пиперацилин/тазобактам и миноциклин, а от комбинациите – хлорамфеникол плюс миноциклин, ципрофлоксацин плюс имипенем и ципрофлоксацин плюс меропенем⁹⁴.

Терапията при инфекции с атипични микобактерии зависи от конкретния микобактериален вид. За M. avium е необходимо третиране с комбинация, включваща рифампицин, кларитромицин и етамбутол, продължаващо 12 месеца след негативен микробиологичен резултат. M. аbscessus е особено резистентен. Обичайното лечение се състои в едномесечен курс с имипенем или цефокситин интравенозно, плюс амикацин, последвано от кларитромицин перорално плюс етамбутол за не по-малко от 12 месеца след негативиране. В случай на локални поражения е възможна хирургична намеса⁹⁵.

Лечението на алергичната бронхопулмонална аспергилоза започва с прилагане на системни кортикостероиди в доза 1-2 мг/кг (може да варира) на ден за 2-3 седмици. Съпътстваща терапия с антимикотични агенти като итраконазол (200-400 мг на ден за няколко месеца) може да намали необходимостта от кортикостероиди⁹⁶. Добри резултати са постигнати и с аерозолен амфотерицин Б – самостоятелно или в комбинация с итраконазол или вориконазол⁹⁷.

Инфектираните или колонизирани с различни бактерии пациенти с КФ представляват източник на нозокомиална трансмисия на патогените по време на лечението им. Този факт налага прилагането на стриктни мерки на епидемиологичен контрол – изолиране на заболелите, добра хигиена, дезинфекция, употреба на маски и ръкавици. В резултат на контрола върху бронхопулмоналната бактериална колонизация и острите инфекциозни екзацербации, качеството и продължителността на живота на тези пациенти се повишава значително. В тази връзка, от изключително важно значение е точната идентификация на патогена и изборът на подходяща антибиотична терапия.

Литература:

1. Zielenski J, Tsui LC. 1995.  Cystic fibrosis: Genotypic and phenotypic variations. Annu Rev Genet 29:777–807.
2. http://www.cfww.org/
3. Riordan JR, Rommens JM, Kerem B, Alon N, Rozmahel R, Grzelczak Z, Zielinski J, Lok S, Plavsic N, Chou  JL,Drumm ML, Iannuzzi MC, Collins FS, Tsui LC. 1989. Identification of the cystic fibrosis gene: cloning and characterization of complementary DNA. Science 245:1066-1072.
4. Rommens JM, Iannuzzi MC, Kerem B, Drumm ML, Melmer G, Dean M, Rozmahel R, Cole JL, Kennedy D, Hidaka N, Zsiga M, Buchwald M, Riordan JR, Tsui LC, Collins FS. 1989. Identification of the cystic fibrosis gene: chromosome walking and jumping. Science 245:1059-1065.
5. Tsui L-C, Buchwald M. 1991.  Biochemical and molecular genetics of cystic fibrosis. Adv Hum Genet 20:153–266.
6. Kerem B, Rommens JM, Buchanan JA, Markiewicz D, Cox TK, Chakravarti A, Buchwald M, Tsui LC. 1989. Identification of the cystic fibrosis gene: genetic analysis. Science 245:1073-1080.
7. Welsh MJ, Tsui L, Boat TF, Beaudet AL. 1995. The metabolic and molecular bases of inherited disease. 17th ed. Cystic fibrosis. New York: McGraw-Hill. 3799-3876.
8. Morales MM, Capella MAM, Lopes AG. 1999. Structure and function of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator. Braz J Med Biol Res 32:1021-1028.
9. Bobadilla JL, Macek M, Fine JP, Farrell PM. 2002. Cystic fibrosis: a worldwide analysis of CFTR mutations – correlation with incidence data and application to screening. Hum Mutat 19 (6): 575–606.
10. Marelich GP, Cross CE. 1996. Cystic fibrosis in adults. From researcher to practitioner. West J Med 164(4): 321-334.
11. Gharib R, Allen RP, Joos HA, Bravo LR. 1964. Paranasal sinuses in cystic fibrosis: Incidence of roentgen abnormalities. Am J Dis Child 108: 499-502.
12. Kraemer R, Rüdeberg A, Hadorn B, Rossi E. 1978. Relative underweight in cystic fibrosis and its prognostic value. Acta Paediatr Scand 67(1): 33-37.
13. Rowe SM, Miller S, Sorscher EJ. 2005. „Cystic fibrosis“. TheNew EnglandJournal of Medicine 352 (19): 1992–2001.
14. Quinton PM. 2007. Cystic fibrosis: lessons from the sweat gland. Physiology 22(3): 212-225.
15. Boucher RC, Knowles MR, Yankaskas JR. 2010. Chapter 41: Cystic fibrosis. Murray and Nadel’s textbook of respiratory medicine, 5^th edition. Elsevier.
16. Coenye T. 2003. New and emerging respiratory tract infections in people with cystic fibrosis. Cystic Fibrosis Worldwide Newsletter. Edition 3.
17. Saiman L, Siegel J. 2004. Infection control in cystic fibrosis. Clinical Microbiology Reviews 17(1): 57-71.
18. Lam J, Chan R, Lam K, Costerton JW. 1980. Production of mucoid microcolonies by Pseudomonas aeruginosa within infected lungs in cystic fibrosis. Infect Immun 28: 546-556.
19. Dales L, Ferris W, Vandemheen K, Aaron SD. 2009. Combination antibiotic susceptibility of biofilm-grown Burkholderia cepacia and Pseudomonas aeruginosa isolated from patients with pulmonary exacerbations of cystic fibrosis. Eu J Clin Microbiol Inf Dis 28(10): 1275-1279.
20. DiMango E, Zar HJ, Bryan R, Prince A. 1995. Diverse Pseudomonas aeruginosa gene products stimulate respiratory epithelial cells to produce interleukin-8. J Clin Invest 96: 2204-2210.
21. Li JD, Dohrman AF, Gallup M, Miyata S, Gum JR, Kim YS, Nadel JA, Prince A, Basbaum CB. 1997. Transcriptional activation of mucin by Pseudomonas aeruginosa lipopolysaccharide in the pathogenesis of cystic fibrosis lung disease. Proc Natl Acad SciUSA94: 967-972.
22. Lyczak JB, Cannon CL, Pier GB. 2002. Lung infections associated with cystic fibrosis. Clin Microbiol Rev 15(2): 194-222.
23. Gilligan PH. 1999. Microbiology of cystic fibrosis lung disease. Cystic fibrosis in adults.Philadelphia,PA, Lippincott-Raven: 93-114.
24. Doring G, Jansen S, Noll H, Grupp H, Frank F, Botzenhart K, Magdorf K, Wahn U. 1996. Distribution and transmission of Pseudomonas aeruginosa and Burkholderia cepacia in a hospital ward. Pediatr Pulmonol 21: 90-100.
25. Pier GB, Grout M, Zaidi TS. 1997. Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator is an epithelial cell receptor for clearance of Pseudomonas aeruginosa from the lung. Proc Natl Acad SciUSA94: 12088-12093.
26. Saiman L, Mehar F, Niu WW, Neu HC, Shaw KJ, Miller G, Prince A. 1996. Antibiotic susceptibility of multiply resistant Pseudomonas aeruginosa isolated from patients with cystic fibrosis, including candidates for transplantation. Clin Infect Dis 23:532-537.
27. Meluleni GJ, Grout M, Evans DJ, Pier GB. 1995. Mucoid Pseudomonas aeruginosa growing in a biofilm in vitro are killed by opsonic antibodies to the mucoid exopolysaccharide capsule but not by antibodies produced during chronic lung infection in cystic fibrosis patients. J Immunol 155: 2029-2038.
28. Costerton JW, Stewart PS, Greenberg EP. 1999. Bacterial biofilms: A common cause of persistent infection. Science 284: 1318-1322.
29. Brooun A, Liu S, Lewis K. 2000. A dose-response study of antibiotic resistance in Pseudomonas aeruginosa biofilms. Antimicrob Agents Chemother 44: 640-646.
30. Worlitzsch D, Tarran R, Ulrich M, Schwab U, Cekici A, Meyer KC, Birrer P, Bellon G, Berger J, Weiss T, Botzenhart K, Yankaskas JR, Randell S, Boucher RC, Döring G. 2002. Effects of reduced mucus oxygen concentration in airway Pseudomonas infections of cystic fibosis patients. J Clin Invest 109: 317-325.
31. Yoon SS, Hennigan RF, Hilliard GM, Ochsner UA, Parvatiyar K, Kamani MC, Allen HL, DeKievit TR, Gardner PR, Schwab U, Rowe JJ, Iglewski BH, McDermott TR, Mason RP, Wozniak DJ, Hancock RE, Parsek MR, Noah TL, Boucher RC, Hassett DJ. 2002. Pseudomonas aeruginosa anaerobic respiration in biofilms: Relationships to cystic fibrosis pathogenesis. Dev Cell 3: 593-603.
32. Vanlaere E, LiPuma JJ, Baldwin A, Henry D, DeBrandt E, Mahenthiralingam E, Speert D, Dowson C, Vandamme P. 2008. Burkholderia latens sp. nov., Burkholderia diffusa sp. nov., Burkholderia arboris sp. nov., Burkholderia seminalis sp. nov., and Burkholderia metallica sp. nov., novel species within the Burkholderia cepacia complex. Int J Syst Evol Microbiol 58(7): 1580-1590.
33. Vanlaere E, Baldwin A, Gevers D, Henry D, DeBrandt E, LiPuma JJ, Mahenthiralingam E, Speert D, Dowson C, Vandamme P. 2009. Taxon K, a complex within the Burkholderia cepacia complex, comprises at least two novel species, Burkholderia contaminans sp. nov. and Burkholderia lata sp. nov. Int J Syst Evol Microbiol 59(1): 102-111.
34. Sousa SA, Ramos CG, Leitão JH. 2010. Burkholderia cepacia omplex: Emerging multihost pathogens equipped with a wide range of virulence factors and determinants. Int J Microbiol 2011: 607575.
35. McMenamin JD, Zaccone TM, Coenye T, Vandamme P, LiPuma JJ. 2000. Misidentification of Burkholderia cepacia in US cystic fibrosis treatment centers: an analysis of 1,051 recent sputum isolates. Chest 117: 1661-1665.
36. Miller MB, Gilligan PH. 2003. Laboratory aspects of management of chronic pulmonary infections in patients with cystic fibrosis. J Clin Microbiol 41: 4009-4015.
37. Burkholder W. 1950. Sour skin, a bacterial rot of onion bulbs. Phytopathology 40: 115-118.
38. Isles A, Maclusky I, Corey M, Gold R, Prober C, Fleming P, Levison H. 1984. Pseudomonas cepacia infection in cystic fibrosis: an emerging problem. J Pediatr 104: 206-210.
39. Leitão JH, Sousa SA, Cunha MV, Salgado MJ, Melo-Cristino J, Barreto MC, Sá-Correia I. 2008. Variation of the antimicrobial susceptibility profiles of Burkholderia cepacia complex clonal isolates obtained from chronically infected cystic fibrosis patients: a five-year survey in the major Portuguese treatment center. Eu J Clin Microbiol Inf Dis 27(11): 1101-1111.
40. Mahenthiralingam E, Baldwin A, Dowson CG. 2008. Burkholderia cepacia complex bacteria: opportunistic pathogens with important natural biology. J Appl Microbiol. 104(6): 1539-1551.
41. Biddick R, Spilker T, Martin A, LiPuma JJ. 2003. Evidence of transmission of Burkholderia cepacia, Burkholderia multivorans and Burkholderia dolosa among persons with cystic fibrosis. FEMS Microbiology Letters 228(1): 57-62.
42. Govan RW,BrownAR, Jones AM. 2007. Evolving epidemiology of Pseudomonas aeruginosa and the Burkholderia cepacia complex in cystic fibrosis lung infection. Future Microbiol 2(2): 153-164.
43. Drabick JA, Gracely EJ, Heidecker GJ, LiPuma JJ. 1996. Survival of Burkholderia cepacia on environmental surfaces. J Host Infect 32: 267-276.
44. Marioni G, Rinaldi R, Ottaviano G, Marchese-Ragona R, Savastano M, Staffieri A. 2006. Cervical necrotizing fasciitis: a novel clinical presentation of Burkholderia cepacia infecton. J Inf 53(5): 219-222.
45. Bernhardt SA, Spilker T, Coffey T, LiPuma JJ. 2003. Burkholderia cepacia complex in cystic fibrosis: frequency of strain replacement during chronic infection. Clin Infect Dis 37: 780-785.
46. Михайлова,С. Проучване на фенотипните и генотипните характеристики на щамове B.cepacia complex, изолирани от генетично необременени пациенти. 2006. Дисертация за придобиване на научната степен « доктор».
47. George AM, Jones PM, Middleton PG. 2009. Cystic fibrosis infections: treatment strategies and prospects. FEMS Microbiology Letters 300(2): 153-164.
48. Baird RM, Brown H, Smith AW, Watson ML. 1999. Burkholderia cepacia is resistant to the antimicrobial activity of airway epithelial cells. Immunopharmacology 44(3): 267-272.
49. Armstrong DS, Grimwood K, Carlin JB, Carzino R, Gutierrez JP, Hull J, Olinsky A, Phelan EM, Robertson CF, Phelan PD. 1997. Lower airway inflammation in infants and young children with cystic fibrosis. Am J  Respir Crit Care Med 156: 1197-1204.
50. Goerke C, Kraning K, Stern M, Doring G, Botzenhart K, Wolz C. 2000. Molecular epidemiology of community-acquired Staphylococcus aureus in families with and without cystic fibrosis patients. J Infect Dis 181: 984-989.
51. Ratjen F, Comes G, Paul K, Posselt HG, Wagner TO, Harms K. 2001. Effect of continuous antistaphylococcal therapy on the rate of P. aeruginosa acquisition in patients with cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol 31: 13-16.
52. Sagel SD, Gibson RL, Emerson J, McNamara S, Burns JL, Wagener JS, Ramsey BW. 2009. Impact of Pseudomonas and Staphylococcus infection on inflammation and clinical status in young children with cystic fibrosis. J Pediatr 154(2): 183-188.
53. Besier S, Smaczny C, Mallinckrodt C, Krahl A, Ackermann H, Brade V, Wichelhaus TA. 2007. Prevalence and clinical significance of Staphylococcus aureus small-colony variants in cystic fibrosis lung disease. J Clin Microbiol 45(1): 168-172.
54. Sawicki GS, Rasouliyan L, Pasta DJ, Regelmann WE, Wagener JS, Waltz DA, Ren CL. 2008. The impact of incident methicillin-resistant Staphylococcus aureus detection on pulmonary function in cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol 43: 1117-1123.
55.  Miall LS, McGinley NT, Brownlee KG, Conway SP. 2001. Methicillin resistant Staphylococcus aureus (MRSA) infection in cystic fibrosis. Arch Dis Child 84: 160-162.
56. Givney R, Vickery А,  Holliday A, Pegler M, Benn R. 1997. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus in a cystic fibrosis unit. J Hosp Infect 35:27-36.
57. Савов,Е., Трифонова, А., Гергова,И., Борисова,М., Тодорова,И. 2008. Бюлетин за структурата на бактериалните инфекции и резистентността на изолираните микроорганизми към антимикробни средства във ВМА с цел оптимизиране на антимикробната терапия. ВМА – София.
58. LiPuma JJ. 2010. The changing microbial epidemiology in cystic fibrosis. Clin Microbiol Rev 23(2): 299-323.
59. Sattler CA, Mason EO Jr, Kaplan SL. 2000.  Nonrespiratory Stenotrophomonas maltophilia infection at a children’s hospital. Clin Infect Dis 31: 1321-1330.
60. Talmaciu I, Varlotta L, Mortensen J, Schidlow DV. 2000. Risk factors for emergence of Stenotrophomonas maltophilia in cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol 30:10–15.
61. Goss CH, Mayer-Hamblett N, Aitken ML, Rubenfeld GD, Ramsey BW. 2004. Association between Stenotrophomonas maltophilia and lung function in cystic fibrosis. Thorax 59: 955-959.
62. Nicodemo AC, Paez JI. 2007. Antimicrobial therapy for Stenotrophomonas maltophilia infections. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 26(4): 229-237.
63. Pompilio A, Crocetta V, Confalone P, Nicoletti M, Petrucca A, Guarnieri S, Fiscarelli E, Savini V, Piccolomini R, DiBonaventura G. 2010. Adhesion to and biofilm formation on IB3-1 bronchial cells by Stenotrophomonas maltophilia isolates from cystic fibrosis patients. BMC Microbiology 10: 102.
64. Anderson SW, Stapp JR, Burns JL, Qin X. 2007. Characterization of small-colony-variant Stenotrophomonas maltophilia isolated from the sputum specimens of five patients with cystic fibrosis. J Clin Microbiol 45(2): 529-535.
65. Liu L, Coenye T, Burns JL, WhitbyPW, Stull TL, LiPuma JJ. 2002. Ribosomal DNA-directed PCR for identification of Achromobacter (Alcaligenes) xylosoxidans recovered from sputum samples from cystic fibrosis patients. J Clin Microbiol 40: 1210-1213.
66. Tan K, Conway SP, Brownlee KG, Etherington C, Peckham DG. 2002. Alcaligenes infection in cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol 34:101-104.
67. Peltroche-Llacsahuanga H, Haase G, Kentrup H. 1998. Persistent airway colonization with Alcaligenes xylosoxidans in two brothers with cystic fibrosis. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 17: 132-134.
68. Möller LV, Grasselier H, Dankert J, van Alphen L. 1996. Variation in metabolic enzyme activity of persistent Haemophilus influenzae in respiratory tracts of patients with cystic fibrosis. J. Clin. Microbiol. 34:1926-1929.
69. Rajan S, Saiman L. 2002. Pulmonary infections in patients with cystic fibrosis. Semin. Respir. Infect. 17:47-56.
70. Román F,Cantón R, Pérez-Vázquez M, Baquero F, Campos J. 2004. Dynamics of Long-Term Colonization of Respiratory Tract by Haemophilus influenzae in Cystic Fibrosis Patients Shows a Marked Increase in Hypermutable Strains. J Clin MIcrobiol 42(4): 1450-1459.
71. Starner TD, Zhang N, Kim G, Apicella MA, McCray Jr.PB. 2006. Haemophilus influenzae Forms Biofilms on Airway Epithelia. Am J Respir Crit Care Med 174(2): 213-220.
72. Cullen AR, Cannon CL, Mark EJ, Colin AA. 2000. Mycobacterium abscessus infection in cystic fibrosis. Colonization or infection? Am J Respir Crit Care Med 161: 641-645.
73. Sermet-Gaudelus I, Le Bourgeois ML, Pierre-Audigier C, Offredo C, Guillemot D, Halley S, Akoua-Koffi C, Vincent V, Sivadon-Tardy V, Ferroni A, Berche P, Scheinmann P, Lenoir G, Gaillard JL. 2003. Mycobacterium abscessus and children with cystic fibrosis. Emerg Infect Dis 9: 1587-1591.
74. Valenza G, Tappe D, Turnwald D, Frosch M, Kцnig C, Hebestreit H, Abele-Horn M. 2008. Prevalence and antimicrobial susceptibility of microorganisms isolated from sputa of patients with cystic fibrosis. J Cyst Fibros 7(2): 123-127.
75. Olivier KN, Weber DJ, Wallace RJ Jr, Faiz AR, Lee JH, Zhang Y, Brown-Elliot BA, Handler A, Wilson RW, Schechter MS, Edwards LJ, Chakraborti S, Knowles MR. 2003. Nontuberculous mycobacteria I: multicenter prevalence study in cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 167(6): 828-834.
76. Torrens JK, Dawkins P, Conway SP, Moya E. 1998. Non-tuberculous mycobacteria in cystic fibrosis. Thorax 53: 182-185.
77. Olivier KN, Weber DJ, Lee JH, Handler A, Tudor G, Molina PL, Tomashefski J, Knowles MR. 2003. Nontuberculous mycobacteria II: nested-cohort study of impact on cystic fibrosis lung disease. Am J Respir Crit Care Med 167(6): 835-840.
78. Maguire CP, Hayes JP, Hayes M, Masterson J, FitzGerald MX. 1995. Three cases of pulmonary aspergilloma in adult patients with cystic fibrosis. Thorax 50:805–806.
79. Brown K, Rosenthal M, Bush A. 1999. Fatal invasive aspergillosis in an adolescent with cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol 27:130–133.
80. Pihet M, Carrere J, Cimon B, Chabasse D, Delhaes L, Symoens F, Bouchara JP. 2009. Occurrence and relevance of filamentous fungi in respiratory secretions of patients with cystic fibrosis – a review. Med Micol 47: 387-397.
81. Bargon J, Dauletbaev N, Kohler B, Wolf M, Posselt HG, Wagner TO. 1999. Prophylactic antibiotic therapy is associated with an increased prevalence of Aspergillus colonization in adult cystic fibrosis patients. Respir Med 93: 835-838.
82. Gibson RL, Burns JL, Ramsey BW. 2003. Pathophysiology and management of pulmonary infections in cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 168: 918-951.I
83. Gibson RL, Emerson J, McNamara S, Burns JL, Rosenfeld M, Yunker A, Hamblett N, Accurso F, Dovey M, Hiatt P, Konstan MW, Moss R, Retsch-Bogart G, Wagener J, Waltz D, Wilmott R, Zeitlin PL, Ramsey B. 2003. Significant microbiological effect of inhaled tobramycin in young children with cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 167: 841-849.II
84. Smith T, Pearson ML, Wilcox KR, Cruz C,LancasterMV, Robinson-Dunn B, Tenover FC, Zervos MJ. 1999. Emergence of vancomycin resistance in Staphylococcus aureus. N Engl J Med 340: 493-501.
85. Ferrin M, Zuckerman JB, Meagher A, Blumberg EA. 2002. Successful treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus pulmonary infection with linezolid in a patient with cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol 33: 221-223.
86. Ball P. 1990. Emerged resistance to ciprofloxacin amongst Pseudomonas aeruginosa and Staphylococcus aureus: clinical significance and therapeutic approaches. J Antimicrob Chemother 26: 165-179.
87. Equi A, Balfour-Lynn IM, Bush A, Rosenthal M. 2002. Long term azithromycin in children with cystic fibrosis: a randomized, placebo-controlled crossover trial. Lancet 360: 978-984.
88. Сотирова П. 1997.  Haemophilus. “Клинична бактериология. Актуални проблеми”, Първо издание. Ред. Тягуненко Ю, Сотирова П. Изд. „Знание”. 150-155.
89. Ramsey BW. 1996. Management of pulmonary disease in patients with cystic fibrosis. N Engl J Med 335: 179-188.
90. Noone PG, Knowles M. 1999. Standard therapy of CF lung disease. Cystic fibrosis in adults. Philadelphia, PA, Lippincott-Raven: 145-175.
91. Burns J, Saiman L. 1999. Burkholderia cepacia infections in cystic fibrosis. Pediatr Infect Dis J 18: 155-156.
92. Wagner T, Soong G, Sokol S, Saiman L, Prince A. 2005. Effects of azithromycin on clinical isolates of Pseudomonas aeruginosa from cystic fibrosis patients. Chest 128: 912-919.
93. Krueger TS, Clark EA, Nix DE. 2001. In vitro susceptibility of Stenotrophomonas maltophilia to various antimicrobial combinations. Diagn Microbiol Infect Dis 41: 71-78.
94. Saiman L, Chen Y, Tabibi S, Gabriel PS, Zhou J, Liu Z, Lai L, Whittier S. 2001. Identification and antimicrobial susceptibility of Alcaligenes xilosoxidans isolated from patients with cystic fibrosis. J Clin Microbiol 39: 3942-3945.
95. Le Burgeois M, Sermet-Gaudelus I, Catherinot E, Gaillard JL. 2005. Mycobactéries atypiques et mucoviscidose/Nontuberculous mycobacteria in cystic fibrosis. Archiv Pediatr 12(2): S117-S121.
96. Stevens DA, Moss RB, Kurup VP, Knutsen AP, Greenberger P, Judson MA, Denning DW, Crameri R, Brody AS, Light M, Skov M, Maish W, Mastella G. 2003. Allergic bronchopulmonary aspergillosis in cystic fibrosis – state of the art: Cystic Fibrosis Foundation Consensus Conference. Clin Infect DIs 37(3): S225-S264.
97. Proesmans M, Vermeulen F, Vreys M, DeBoeck K. 2010. Use of nebulized Amphotericin B in the treatment of allergic bronchopulmonary aspergillosis in cystic fibrosis. Int J Pediatr 2010: 376287.