Бъбреци и бял дроб – заедно в болестта

През 1836 г. Richard Bright (1789-1858) (Фиг. 1), лекар в лондонската Guy’s Hospital, публикува патологоанатомичната макроскопска находка във вътрешните органи у сто болни, при които приживе се установява „албумин в урината”. Най-често авторът открива „твърд, гранулиран бъбрек”, „сбръчкан бъбрек” или „мек голям бъбрек”. Той приема реналното заболяване за първично, което води до различни органни промени. R. Bright обръща внимание на факта, че главните патологични увреждания извън бъбреците засягат кръвоносната и дихателната системи. Той изтъква, че „от всички (серозни) мембрани, плеврата без съмнение е най-често засегната“ и отбелязва в 40 от случаите стари плеврални сраствания. Авторът свързва тази находка с „първия пристъп на бъбречното заболяване или засягане на един по-късен етап от болестта”. Посочва, че в 41 от починалите са налице плеврални изливи със серозен характер, които обяснява с възникването на „всеобщо нарушение на баланса между отделянето и абсорбцията на течност”¹.

Фигура 1. Ричард Брайт.

Уремичните плеврални изливи (най-често като симптом на обща хиперхидрация и/или левостранна сърдечна недостатъчност) днес са основна клинична индикация за започване на хемодиализно (ХД) лечение с извличане на течност чрез ултрафилтрация (УФ) или секвенциална ултрадифузия (УД)². Заслужава да се отбележи, че именно уремичните плеврални изливи насочват немския лекар Georg Ganter (1885-1940) (Фиг. 2) към идеята за перитонеална диализа. В класическа за нефрологията статия той описва пациент с „хроничен нефрит и албуминурия” и тежка уремия, лекуван в клиниката по вътрешни болести в Грайфсвалд през 1918 г. Освен обичайните симптоми на напреднала хронична бъбречна недостатъчност (ХБН), болният има и плеврален излив. G. Ganter пунктира излива, извлича около 750 mL течност и веднага след това инфундира същото количество физиологичен серум през пункционната игла. Настъпилата промяна в общото състояние на пациента е описано по следния начин: „…главоболието изчезна, повръщанията се преустановиха, съзнанието се проясни, а болният, който преди това бе в тежка ортопнея, отново можеше да лежи”³. Естествено, подобрението е временно, но „жребият е хвърлен”. Идеята за използване на собствените серозни мембрани (перитонеум) води до експерименти с животни и клинични опити, които показват, че перитонеалната диализа при терминална ХБН е възможна³. Днес методът е широко разпространен, като само през 2002 г. броят на пациентите с ХБН, лекувани с перитонеална диализа в световен мащаб достигна 133 000 души⁴.

Фигура 2. Георг Гантер.

Плевралните изливи при болни с ХБН са клиничен проблем и днес. По характер най-често са хеморагични, биохимичната констелация показва данни за ексудат, с повишено ниво на протеин, завишена лактатдехидрогеназа (LDH) и с предоминиране на лимфоцити. Хистологично се установява хроничен фибринозен плеврит. За овладяване на изливите, освен ХД, понякога се налага и торакоцентеза или дренаж с активна аспирация⁵.

Още R. Bright посочва, че основната патологоанатомична находка при уремия включва бронхит и белодробен оток. В своя секционен материал той установява белодробен оток в 31 случая и приема, че той е непосредствена причина за смъртта¹. По-нови морфологични проучвания установяват значително намаляване до пълно изчезване на алвеоларния сърфактант, което е важен патогенетичен механизъм за възникване на белодробен оток. Причината за това нарушение остава неясна, като се предполага, че то е резултат от негативното въздействие на уремичната среда^{5, 6}.

Съвременни експериментални проучвания у плъхове показват, че само четири часа след предизвикване на остра бъбречна недостатъчност (ОБН) в белите дробове на животните се откриват изразена съдова конгестия и повишена левкоцитна инфилтрация⁷. Подобна патоморфологична находка се открива у починали пациенти на ХД^{5, 6}. В опитната постановка чрез инжектиране на багрило (Evans blue) авторите установяват увеличена капилярна пропускливост в белите дробове. Феноменът на „капилярно изтичане” се свързва с повишеното плазмено ниво на левкоцитните цитокини MIP-2 (инфламаторен макрофагеален протеин), керитиноцитен хемокин (КС), както и на проинфламаторния интерлевкин 6 (IL-6), които оказват цитотоксичен ефект⁷. Известно е, че ХБН се възприема и като хронично възпалително състояние и би могло да се предположи, че подобни патогенетични механизми се включват и в хода на хроничната уремия.

През 1934 г. терминът urаemic lung навлиза в клиниката, след като C. Roubier и M. Plauchu описват рентгенологично парахилерни засенчвания при болни с ХБН, които най-често се свързват с хиперхидратация и левостранна сърдечна недостатъчност⁵. Днес е известно, че рентгенологичната находка на уремичен бял дроб може да се открие и при други заболявания и не е специфична, но терминът е придобил широка известност. Наличието на белодробен оток е спешна индикация за ХД-лечение, като с диализата се извлича не само течност, но механично се отстраняват и някои проинфламаторни молекули, имащи патогенетична роля^{2, 7}. Следва да се отбележи, че проведените морфологични изследвания върху починали ХД-болни разкриват наличие на про­гресираща хронична интерстициална пневмония, която по правило не се установява клинично⁶. За нейната ранна диагноза се предлага извършване на белодробна биопсия, но в клиничната практика този метод не намира широко приложение⁸.

Развитието на ОБН в интензивните отделения продължава да бъде сериозен клиничен проблем с висока смъртност, тъй като най-често се касае за болни с мултиорганна дисфункция. Не малка част от пациентите се нуждаят от механична вентилация (МВ) за поддържане на дишането, която е независим фактор с прогностично значение: 81% от поставените на МВ пациенти умират, докато летален изход настъпва само в 29% от случаите, които не се нуждаят от изкуствена белодробна вентилация⁹. По-горе се изтъкна ролята на проинфламаторните цитокини за развитие на белодробни нарушения при експериментална ОБН⁷. От друга страна, самата МВ играе патогенетична роля за възникване и задълбочаване на ОБН у болни с мултиорганни увреждания, намиращи се на интензивно лечение. Установено е, че изкуственото обдишване оказва негативен ефект върху образуването на урина и екскрецията на натрий (Na). Повишеното интраторакално налягане в резултат от вентилацията води до редукция на минутния обем (МО) на сърцето и респективно – до бъбречна хипоперфузия. Допълнително се включват и други патогенетични механизми: повишена секреция на антидиуретичен хормон, намалено отделяне на предсърден натриуретичен пептид в резултат от намалено трансмурално предсърдно налягане, активиране на ренин-ангиотензин-алдостероновата система (РААС) поради намалена бъбречна перфузия, повишен ренален симпатикусов тонус в резултат на обща хипотония (барорецепторен механизъм), което води до увеличена тубулна реабсорбция на вода и Na^{10, 11}.

Тя е заболяване с неизвестна етиология (идиопатична БАХ) или се явява следствие на други заболявания (постпървична, вторична БАХ). Това патологично състояние остава най-често в сянката на другите сериозни клинични проблеми при ХБН, но съществуват данни, че при 40-50% от ХД-болните е налице БАХ. Съвременно проучване посочва, че за възникването на БАХ (повишено налягане в белодробната артерия над 25mm Hg при покой и над 30 mm Hg след натоварване) в хода на ХД-лечение значение имат както хемодинамични, така и някои проинфламаторни фактори. При болните с БАХ се установява, в сравнение с тези без това нарушение, достоверно по-висок кръвен дебит от АV-фистулата, както и сигнификантно по-високи плазмени нива на високо сензитивния CRP (hsCRP), IL-6, IL-8 и TNF-α. Фракцията на издишания азотен окис (FENO) се приема като биомаркер за възпалителни процеси в белите дробове. В проучването се установява достоверно повишаване на FENO у болни на ХД с БАХ, като нивото на фракцията корелира с повишените плазмени нива на цитокините¹². Обобщено, хроничното възпаление при уремия (оценявано с различни биохимични показатели) е  важен фактор в патогенезата на различни белодробни лезии, както и за възникване на БАХ.

Фигура 3. Ернест Гудпасчър.

През 1919 г. Ernest Goodpasture (1886-1960) (Фиг. 3), американски патолог в Бостън, публикува морфологичната находка у двама болни от грип, починали в резултат на белодробни усложнения и аутопсирани два часа след настъпване на смъртта (Фиг. 4). В първия случай се касае за млад мъж с атлетично телосложение, който умира седем дни след началото на заболяването. Макроскопски белите дробове са оточни, с хеморагии и емфизематознини промени. Микроскопското проучване установява „екстремно увреждане и деструкция на алвеоларната стена с кръвоизливи, оток и ексудат, съдържащ малко фибрин и беден на клетки. Алвеоларните дуктуси са дилатирани и по стената на някои от тях се откриват типични хиалинни мембрани.“  Данни за бъбреците не са представени, като авторът съобщава, че микробиологичните посевки от белодробната тъкан са останали без растеж. Във втория случай се касае за млад 18-годишен мъж, болничен служител, чието заболяване започва с фебрилитет, а по-късно се появява кашлица, болка в гърдите, хемоптое, анемия и данни за пневмония, засягаща десния долен лоб. Пневмоничният процес бързо обхваща и двата бели дроба, експекторацията е кървава, а в урината се откриват „следи от албумин”. Макроскопски post mortem се установява плеврален излив в дясно, плеврата е морава на цвят, на места е задебелена и покрита с „фини гранули фибрин”. При разрез на десния бял дроб органът е плътен, консолидиран, а хеморагичната компонента превалира над отока. Левият бял дроб е с подобна находка и „създава впечатление, че е инжектиран с кръв през бронхите, тъй като цялото въздушно пространство е запълнено (с кръв)“. Микроскопски авторът описва тежки промени в алвеолите и терминалните бронхиоли, които са запълнени с еритроцити, както и множество полета, инфилтрирани с полиморфонуклеарни левкоцити, фибрин, големи мононуклеари и хиалинни материи. Интраперитонеалната инокулация в морско свинче на белодробен смив от починалия води до летален изход на 48-и час, но микробиологичните посевки от перитонеалната течност остават без растеж. Макроскопски бъбреците са оточни, с малки кръвоизливи в кората. Микроскопски се установява „картина на гломерулна нефропатия с фибринозен ексудат в Баумановата капсула и клетъчна пролиферация в гломерулното клъбце; някои от тубулите са изпълнени с еритроцити“¹³.

Фигура 4. Заглавна страница на статията на Ernest Goodpasture.

През 1958 г. M. Stanton и J. Tange за първи път използват епонима синдром на Гудпасчър при описание на белодробна хеморагична пневмония и гломерулонефрит¹⁴. С развитието на имунофлуоресцентната техника се установява патогенетичната роля на антитела, насочени към гломерулната базална мембрана (ГБМ). Днес терминът синдром на Гудпасчър включва комбинация от бързопрогресиращ гломерулонефрит, белодробни хеморагии и анти-ГБМ антитела от IgG-тип, отложени линеарно по ГБМ при имунофлуоресентно изследване^{5, 15}. Заболяването е рядко – 0.5-1случаи на 1 млн. души годишно, установява се в около 2% от всички бъбречни биопсии и засяга предимно бялата раса. Съществува генетична предиспозиция с достоверна корелация с HLA DR-2, която се открива в 85% от пациентите със синдром на Гудпасчър. За алелите DRB1*07 и DRB1*01 се смята, че имат протективна роля, докато носителството на DRB1*1501 и DRB1*1502 засилва възможността за възникване на болестта. Така нареченият антиген на Гудпасчър представлява неколагенов участък (домейн) от α3 веригата на ІV тип колаген, който се локализира по ГБМ, както и по базалните мембрани на алвеолите¹⁵. Съвременното лечение на заболяването включва плазмафереза, cyclophosphamide и prednisone, като с едногодишна преживяемост са 75-90% от пациентите, но в 40% бъбречната функция е загубена и е необходимо диализно лечение¹⁵.

Фигура 5. Фридрих Вегенер.

Фигура 6. Заглавна страница на статията на Friedrich Wegener

През 1936 г. на обсъждане на Немското патологично дружество Friedrich Wegener (1907-1990) (Фиг. 5) съобщава за случаи на сепсис, при които са налице генерализирани промени по съдовете. Той описва и представя три случая, които се разграничават от останалите по спецификата на клиничната си картина (Фиг. 6). И в трите случая (при двама мъже на 38 и 36 години, както и при жена на 38 години) става дума за заболяване, проявило се „…след 4-7-месечни оплаквания с клинична картина на сепсис и температура около 39.5° С, с негативни при посявка хемокултури, силно повишена скорост на утаяване на еритроцити, многократно отрицателна проба на Waаler-Rose в проби от кръв и ликвор, масивна анемия; пробите за аглутинация за тиф, паратиф, Bang, Flexner и Weil са негативни. Заболяването започва с ринит, следван от появата на стоматит, фарингит и трахеит. В основата му стои патологичният процес в носа, с образуване на зловонни корички. В първите два случая се достига до развитие на перфорация на септума на носа. По-нататъшното развитие на заболяването води до засягане на бъбреците с прояви на белтък в урината, а в седимента – еритроцити, левкоцити, хиалинни и гранулирани цилиндри. Липсва повишаване на артериалното налягане. Наблюдава се повишаване на азотните тела при първия случай с проява на уремия и пълна анурия при третия случай. Малко преди смъртта при първите два случая се наблюдават прояви от страна на белия дроб и своеобразни херпетиформени кожни изменения, ларингит, фарингит, трахеит с милиарни възловидни образувания. Установяват се инфарктоподобни промени в двата бели дроба с кавернозни разпади, големи пъстри бъбреци с белези на кървене допълват патологоанатомичната  картина. Микроскопски се установяват нови и по-стари стадии на периартериитис нодоза в жлъчния мехур, тестисите, пикочния мехур, диафрагмата, ректума апендикса, надбъбречните жлези и стомаха. Бъбреците показват също промени в артериалните съдове по смисъла на периартериитис нодоза, засягане на многобройни гломерули и картина, напомняща на огнищен гломерулонефрит (Фиг. 7). В белите дробове се описват подобни на инфаркти некрози, като в участъците на цикатрициална съединителна тъкан се установяват тежки съдови промени, с разрушаване на еластичните елементи и разрастване на интимата (Фиг. 8).”

Фигура 7. Оригинална фигура на Wegener: Бъбрек – напълно разрушен, заменен от гранулом гломерул.

Фигура 8. Оригинална фигура на Wegener: Бял дроб – тежки промени в съдовете с гранулационно тъканно разрастване на интимата, частично разрушаване на еластичните елементи.

В хода на обсъждането Вегенер обобщава, че „клиничното представяне, клиничното протичане и сходството в патологоанатомичните промени при трите случая дава основание да се разграничи до този момент малко познато заболяване, при което са налице: (1) септично състояние, (2) тежко некротично-гранолуматозно възпаление на вътрешния нос, съчетано с ангажиране на гълтача и гръкляна, (3) промени в бъбреците, в смисъла на токсичен огнищен гломерулонефрит, (4) генерализиран артериит, протичащ с картината на периартериитис нодоза”¹⁷.

Днес е установено, че съществува генетична предиспозиция, като заболяването се среща достоверно по-често при лица с HLA–B8, HLA-B2, HLA-DR2¹⁸. Голям напредък в разбирането на патогенезата на заболяването е откриването на антинеутрофилните цитоплазмени антитела (АNCA). Съществуват два основни типа АNCA: с-АNCA (антитела, насочени към цитоплазмената протеиназа-3, pr3 – АNCA) и р-АNCA (антитела, насочени към перинуклеарно локализираната миелопер­оксидаза, mро-АNCA). При грануломатозата на Вегенер в 75% от случаите се открива с-АNCA (pr3-АNCA), в около 20% – р-АNCA (mро-АNCA), а в 5% АNCA не се установяват. Патогенетично АNCA реагират с цитоплазмените антигени (протеиназа-3 и миелопероксидаза), което води до левкоцитна адхезия към съдовата стена, дегранулация и освобождаване на цитотоксични кислородни радикали¹⁹. Лечението включва начална пулсова терапия с кортикостероиди, cyclophosphamide, а също така и плазмафереза¹⁹.

Интересно е да се отбележи, че първите случаи с грануломатоза на Вегенер у нас са описани в УНГ клиника нa ИСУЛ, София. Изследването post mortem установява „некротично грануломатозен процес с разнообразни клетъчни елементи и некротичен ларингит, засягащ малките артерии… В бъбреците почти всички гломерули са засегнати по типа на екстракапилярната форма на субакутния гломерулонефрит”²⁰. Един от първите успешно лекувани случаи на грануломатоза на Вегенер, при който са приложени плазмафереза, cyclophosphamide и кортикостероиди, е описан в Клиниката по нефрология – Варна. В резултат на комплексната терапия е постигната деветмесечна ремисия, а необходимостта от ХД-лечение отпада временно²¹.

Литература

1. Bright R. Tabular view of the Morbid Appearance in One Hundred Cases connected with Albuminous Urine with Observationes, Guy’s Hospital Reports, 1836, 1, 380-400
2. Паскалев, Ненов К. Лечение с хемодиализа. В Клиника и терапия на вътрешните болести. Пловдив, 2006, 160-176
3. Ganter G. Ueber die beseitigung giftiger Stoffe aus dem Blute  durch Dialyse, Muench Med.Wochenschr.,1923,50,1478-1480
4. Moeller S, Grassmann A, Brown G. Patient mit terminaler Niereninsuffizienz im Jahr 2002, Eine globale Beobachtung. Aktuelle Nephrol (Fresenius) 2003; 36 (2):19-27
5. Mujais SK, Sabatini S, Kurtzman NA. Pathophysiology of the Uremic Syndrom, In: The Kidne, 3-rd Edition, WB Saunder Company, Philadelphia etc. 1986, 1587-1630
6. Розенталь РЛ, Ильинский ИМ. Органная патология при лечении програмным гемодиализом. Зинатне, Рига,1981, 64-71
7. Klein CL, Hoke TS, Fang W-F, еt al. Interleukin -6 mediates lung injury following ischemic acute kidney injury or bilateral nephrectomy. Kidney Int 2008; 7 (1): 901-909
8. Renzi GD, Lopez-Majano V. Early diagnosis of interstitial fibrosis. Respiration1976; 33 (4): 294-302
9. Chertow GM, Christiansen CL, Cleary PD et al. Prognostic stratification in critically ill patients with acute renal failure requiring dialysis. Arch Int Med 1995;155:1505-1511
10. Hoerl WH, DrumlW, Stevens PE. Akutes Nierenversagen in der Intensivmedizin: Pathomechanismen. Dialyze-Journal 1995; 50: 7-10
11. Burchardi H, Kaczmarczyk G. The effect of anaesthesia on renal function. Eur J Anaesthesiol 1994; 11: 163-168
12. Yu Tung-Min, Chen Yi-Hsing, Hsu Jeng-Yuon et al. Systemic inflammation is associated with pulmonary hypertension in patient undergoing haemodialysis. Nephrol Dial Transplant, 2009; 24: 1946-1951
13. Goodpasture EW. The significance of certain pulmonary lesions in relation to the aetiology of influenza, AM J Med Sci 1919; 158: 863-887
14. Stanton MC, Tange JD. Goodpastute’s syndrome (pulmonary haemorrhage associated with glomerulonephritis ). Austr Ann Med 1958; 7: 132-144
15. Salama AD, Pusey CD.  Goodpastute’s syndrome and other anti-glomerular Basement Membrane Disease. In: Primer on Kidney Diseases, 5-th Edition, Saunders Elsevier, Philadelphia, 2009, 186-190
16. Ooi JD, Holdsworth SR, Kitching AR. Advances in the pathogenesis of Goodpasture’s disease: From epitopes to autoantibodies to effector T cells. Journal of Autoimmunity  2008; 31: 295-300
17. Wegener F. Ueber generalisierte, septische Gefaesserkrankungen Verhandl. Deutsch Pathol Ges 1936; XXIX, 29: 202-210
18. Glassock RJ, Cohen AN, Adler SG, Ward HJ. Secondary Glomerular Diseases. In: The Kidne, 3-rd Edition, WB Saunders Company, Philadelphia etc. 1986, 1024-1084
19. Junnet JC, Falk RJ. Kidney Involvement in systemic Vasculitis. In: Primer on Kidney Diseases, 5-th Edition, Saunders Elsevier, Philadelphia, 2009, 200-207
20. Богданов Е, Кузманов М. Синдром на Вегенер, Медархив, 1970, 8 (6-7), 121-131

21. Ненов Д, Станчев И, Гърдевски М. Лечение на грануломатозата на Вегенер с плазмафереза. Вътр бол 1983; 22 (6): 58-61