Елена Н. Паскалева-Георгиева, СБАЛДБ „Проф. Ив. Митев”
Кореспонденция: д-р Елена Н. Паскалева-Георгиева, д.м., 1404 София, ж.к. Г. Делчев, бл.2 Е, ап.11; bronchi@abv.bg
Много са основанията в световен мащаб да се въведе терминът „епидемия от астма”. Промените в околната среда и начина на живот доведоха до повишаване броя на астматично болните както сред възрастното население, така и сред децата. Понастоящем се приема, че тази болест обхваща 10-15% от детската популация, особено в развитите страни, включително и у нас. Хетерогенността в клиничната му изява през различните възрастови периоди и невъзможността да се определят ясни диагностични критерии и перспективи в ранното детство го превръщат в истинско предизвикателство за детския пулмолог.
Многобройни изследвания с различен обхват имат за цел да установят етиопатогенетичните зависимости между бронхообструктивния синдром (БОС) в ранна детска възраст и бронхиалната астма (БА) след петгодишна възраст, да формират фенотипове, удобни за диагностично-лечебния процес и да предложат най-удачния лечебен подход.
Съществуват две основни групи противоастматични средства: контролиращи медикаменти за продължителен контрол на болестта (инхалаторни кортикостероиди – ИКС, левкотриенови антагонисти, комбинирани препарати с бавно действащи бронходилататори), и облекчаващи – за бързо повлияване на обструкцията на дихателните пътища, каквито са бета2–миметиците и антихолинергичните медикаменти.
Антибиотичното лечение при това заболяване може да се разглежда в два аспекта:
1. Ранното и безконтролно изписване на антибиотици (АБ) като рисков фактор за развитие на БА в детска възраст.
2. Антибиотично лечение по време на екзацербация (ЕКЦ) и като профилактика на астматични пристъпи.
Антибиотиците като рисков фактор за развитие на астма
Редица широкообхватни проучвания включват антибиотичното лечение като възможен пре-пери- и постнатален етиопатогенетичен фактор за развитие на БА в детска възраст.
Метаанализ на кохортни проучвания и проучвания случаи-контрола, публикувани до септември 2014 г., показват сигнификантна зависимост с OR 1.20 (95% CL: 1,131,27) между прилагането на АБ по време на бременността и риска от развитие на свиркане или астма в детска възраст. От значение е и периодът на бременността: OR1.09 (95% CI: 0.92-1.29) през първия триместър, 1.14 (95% CI: 1.011.29) през втория и 1.33 (95% CI: 1.11-1.60) през третия триместър1.
Друг системен преглед и метаанализ върху лонгитудинални проучвания с резултати, публикувани до 1.11.2010 г., потвърждава зависимостта между изписването на АБ през първата година от живота и развитието на астма. В 18 проучвания се достига OR 1.27 (95% CI: 1.12-1.43). Три от изследванията се фокусират върху персистиране на симптомите и контролиращо лечение във възрастта след петата или шестата година2.
Осем проучвания, включени в друг метаанализ, 4 проспективни и 4 ретроспективни, изследват връзката между прилагането на най-малко един антибиотичен курс и развитието на астма3. Съпоставят се 12 082 деца, сред които 1817 астматици, получавали или не поне един АБ. 27 167 деца, включващи 3392 астматично болни, са изследвани за дозозависими резултати. Степента на вероятност при всички проучвания достига 2.05 (95% CI: 1.41 – 2.99). Асоциацията е по-изразена в ретроспективните проучвания (OR2.82; 95% CI: 2.07 – 3.85) в сравнение с проспективните (OR 1.12; 95% CI: 0.88 – 1.42). Пет от изследванията наблягат на броя АБ, приложен през първата година. Степента на вероятност е 1.16 (95% CI: 1.05 – 1.28) за всеки допълнителен антибиотичен курс. Налага се изводът, че дори един антибиотичен курс, приложен през първата година от живота, е важен рисков фактор за развитие на астма в детска възраст.
Проспективно изследване върху 1701 бременни от 2003 до 2005 година регистрира и наблюдава 1550 новородени от март 2004 до август 2006 г. Приложението на един АБ през първите две години от живота се свързва с астма при OR 1.72 (95% CI: 1.10–2.70), атопичен дерматит OR 1.40 ( 95% CI: 1.01–1.94) и алергичен ринит OR 1.65 ( 95% CI: 1. 05–2.58) към петата година от живота. Преглед на вида АБ показва, че цефалоспорините се свързват с прояви на астма и ринит, а макролидите на атопичен дерматит4.
Murk и сътр. изследват прилагането на АБ по време на бременността и през първата година от живота между 1950 и 2010 г., като обхващат 685 820 пациенти в 20 изследвания. Прецизирани са дизайн на изследванията, възраст на диагностициране на БА, лечение на респираторни инфекции. Степента на вероятност за зависимостта между антибиотично лечение през първата година и БА след петата достига 1,52 (95%CI: 1.30-1.77), но също е по-изразена в ретроспективните, отколкото в проспективните проучвания (OR 1.07, 95% C: 0.89 – 1.28). Три от изследванията се отнасят към пренатално изписване на АБ и астма с OR 1.24 (95% CI: 1.02-1.50)5.
Ретроспективни популационни проучвания върху 13 166 деца през 2007 г. в Канада и в Италия върху 143 163 деца демонстрират риск за развитие на астма при прием на 4 и повече антибиотични курса през първата година от живота6,7.
Droste J. H. и сътр. смятат, че склонността към развитие на алергични болести и БА сред децата, подложени на ранно лечение с АБ, зависи от тяхната алергична предиспозиция. Те демонстрират, че тези, чиито родители не страдат от сенна хрема, не показват сигнификантна зависимост между приложението на АБ, прояви на БА и положителни кожни проби, за разлика от останалите8.
Наше изследване сред 205 деца (131 с пристъп на БОС преди навършване на 3 години и 74, които никога не са имали пристъпи) показва, че прилагането на АБ през първата година от живота е в сигнификантна зависимост с прояви на свиркане в ранна детска възраст /р<0,001/. Един прием на АБ се установява при 36,6% от тези с БОС спрямо 13,5 % от здравите; два приема при 14,5% от децата с БОС срещу 8,1% от здравите. Нито едно дете от здравите не е получавало повече от два антибиотични курса, а 77% въобще не са лекувани с АБ, за разлика от тези с БОС, при които делът е само 32,1% (Фиг. 1)9.
От децата, навършили в хода на наблюдението 5 години (n=60/,58,3% / n=35) продължават да получават пристъпи. 40% от тях са получавали поне 1 АБ през първата година срещу 48% от здравите, 25,7% повече от един спрямо 16% от здравите, а само при 34,3% такъв не е прилаган (Фиг. 2).
Ако един прием може да не влияе съществено върху развитието на астма, то повече от един антибиотичен курс повишава двукратно броя на астматиците. Половината от получилите АБ през първата седмица от живота, са получили първия си пристъп преди навършване на шест месеца.
Според някои автори недооценяването на реципрочните зависимости води до надценяване на взаимовръзката между прилагането на АБ и развитие на БА в детска възраст. Това обяснява различията в ретроспективните и проспективните проучвания.
Налице са и неточности или непълноти в комплексното изследване на множеството други фактори с възможен ефект върху развитието на БА, както и взаимодействието между всички.
Какви са механизмите, по които лечението с АБ би могло да предразполага или води до развитие на астма в детска възраст?
Дискутират се различни възможни зависимости:
· неправилно отчитане на АБ, изписан за белодробна инфекция, която впоследствие се проявява със „свиркане”;
· възможност децата, получавали АБ в кърмаческа възраст, да са със смутен противовирусен имунитет на базата на генетичен вариант на 17q21, което ги прави по-податливи на вирусни инфекции, а впоследствие и към развитие на БА10;
· промяна в чревната флора с прием на АБ още в периода на новороденото11;
· роля на „хигиенно – микробиотната хипотеза” за повишаване склонността на имунната система към атопия8;
· компенсаторно повишаване на атопичния имунен отговор у деца с преимуществено завишени Th2 – клетки след първоначално потиснато под влияние на АБ (особено от класа на макролидите) алергично възпаление12.
Вече няколко десетилетия т.н. „хигиенна хипотеза“ се опитва да обясни нарастването на случаите с атопия, в това число и случаите на алергична БА, особено в развитите страни. Според нея нормалният имунен баланс се моделира от нарастване ролята на по-слабо застъпените веднага след раждането Th1 клетки след контакт с инфекциозни агенти спрямо първоначално превалиращите проалергенни Th2 имуноцити. Едно от доказателствата е ниското ниво на имуносупресиращия цитокин интерлевкин 10 (IL10) в условия извън инфекциозни стимули. То се повишава в резултат на вирусни, бактериални и паразитни инфекции13. Обръща се внимание на факта, че не инфекциозните причинители, а сапрофитните организми, обитаващи почвата или червата, и контактите с тях са тези, които поддържат активността на имунната система. Така се стига до „хигиенно- микробиотната хипотеза”14.
Микробната експозиция в контекста на добиващото все по-голямо значение днес епигенетично взаимодействие формира способността на организма да синтезира ключовия Th1цитокин интерферон гама15. Счита се, че тол-лайк рецептори (ТLRs) по повърхността на неонаталните клетки разпознават при повтарящо се стимулиране молекулни модели, свързани с патогени (PAMPs). Едновременното им експериментално стимулиране с множество лиганди, имитиращи експозицията в богати на микроби среди, предизвиква узряването на неонаталните дендритни клетки чрез производство на Thlполяризиращия цитокин IL12. В този смисъл среда с високо микробно съдържание би могла да индуцира формиране на Th1 фенотип и да повиши активността на Treg клетки в дихателните пътища16. Сред многото микробни продукти с потенциал за промяна на имунната функция са късоверижните мастни киселини, които се произвеждат по време на ферментацията на храна, богата на фибри.
Мишки, третирани с АБ, имат повишени нива на IgE и по-голям брой циркулиращи базофили в кръвта си. Те развиват по-тежко възпаление на дихателните пътища, дължащо се на повишен базофилно медииран Th2 отговор. Предполага се, че чревните бактерии регулират нивото на продуциране на IgE от В клетките чрез т.н. MyD88-зависим път. При отсъствието им или при блокиране на този механизъм, продукцията на IgE се увеличава. Задействат се определени рецептори по повърхността на базофилните прекурсори в костния мозък, което насочва хемопоезата в тази посока.
Разглеждането на микробиота като своеобразен гарант за нормалните защитни сили на организма разширява полето за разсъждения относно ранното прилагане на АБ в детската възраст и ролята им за развитието на имунни и автоимунни болести.
Антибиотично лечение по време на екзацербация и като профилактика на астматични пристъпи
Публикациите по отношение на лечението с АБ в случаи на ЕКЦ на астмата в детска възраст не са достатъчни за задълбочен анализ по темата. Съществуват обаче множество ретроспективни изследвания при възрастните пациенти.
Повечето ръководства не препоръчват изписване на АБ в случаи на ЕКЦ на астма. Изследване на R. Lijmmans и сътрудници върху 540 случая с ЕКЦ на астма показва, че 108 от тях (20%) са лекувани с АБ от общопрактикуващите лекари, като само при 16 от лекуваните (15%) е документирана пневмония17.
Друга публикация обсъжда 19 811 възрастни, лекувани със системни кортикостероиди в 542 центъра по спешна медицина в САЩ, хоспитализирани за ЕКЦ на астма в продължение на две години18. Изследвани са случаите, при които АБ е изписан през първите два дни от болничното лечение и е прилаган минимум два дни. АБ са назначени при 44.4% от случаите – 8788 пациенти. Резултатите показват по-дълъг болничен престой (4 спрямо 3 дни) при тези на антибиотично лечение и приблизително същата честота на усложнения (5,4% спрямо 5,8%), но по-висока цена на лечението. АБ са изписвани по клинични белези за инфекция: отделяне на секрети, температура, хрипове.
Заслужава внимание становището, че включването на АБ намалява ексудативните прояви при астматиците, ограничавайки по този начин риска от ЕКЦ. В рандомизирано проучване върху 412 пациенти включването на азитромицин трикратно седмично за около година води до намаляване на средно тежките и тежки ЕКЦ с 40 % /р<0,001/. Gibson и сътр. съобщават за намаляване броя на белодробните инфекции с минимално увеличаване на антибиотичната резистентност19. Имат се предвид пациенти на терапия с ICS/LABA както с еозинофилна, така и с нееозинофилна БА.
Изписването на АБ при деца с БА има място при установена пневмония в хода на ЕКЦ. В клиничен аспект пневмониите се свързват с възраст 5 и над пет години, женски пол, температура, сатурация на О2 под 90%. По-малко от 2% от пациентите, хоспитализирани за ЕКЦ на астма (1/3 от подложените на рентгеново изследване), имат рентгенологично доказана пневмония, т.е. имат нужда от АБ20.
Предишно проучване показва, че едва 4,9% от децата със свиркане под 2 години имат пневмония, като най-чести клинични прояви и при тях са температурата и хипоксемията21.
Не е изненада, че широкото използване на АБ през годините довежда до създаването на много резистентни щамове сред най-често срещаните в детската възраст патогенни микроорганизми: Escherichia coli, Streptococcus pneumonia, Staphylococcus aureus, сам по себе си един от големите проблеми на съвременната медицинска наука22. Независимо дали става дума за антибиотичното лечение като фактор, провокиращ развитие на БА, или за необоснована до безотговорна употреба на АБ с много по-мащабни последствия като микробиологичен дисбаланс в организма.
Удивени от 23000 гени, формиращи човешкия геном, оставаме безмълвни пред броя на тези, които носим в себе си като наследствена информация от човешкия микробиом (2 300 000 гена) и неговата роля в метаболизма, чрез синтез на късоверижни мастни киселини, подпомагане на имунната система, чрез индуциране на синтеза на IgA. Синтез на антимикробни фактори, конкурентно предпазване на епителните клетки от инвазията на патогенни микроорганизми. Все още са неясни механизмите, по които функционира общата имунна система на лигавиците, обединявайки по този начин чревните и белодробните функции.
Няма достатъчно доказателства за прякото влияние на пробиотиците върху хода на БА. Регулирането на микробиома обаче чрез правилното, своевременното и адекватното им дозиране, вероятно има значение за хомеостазата на организма, а чрез по-преки или по-опосредствани механизми и за БА в частност.
Послания за клиничната практика
1. Необоснованото лечение с АБ в ранно детство, от една страна, намалява броя на инфекциите, стимулиращи развитието на имунната система, а от друга страна, променя микробиома на организма, който сам по себе си е фактор, стимулиращ развитието на имунната система.
2. Няма достатъчно доказателства при пациенти в детска възраст за възможността регулярният прием на АБ, най-вече макролиди, да профилактира ЕКЦ на астмата.
3. Малък процент ЕКЦ при БА са резултат на или водят до пневмония, поради което изписването на АБ в болшинството от случаите е неоправдано.
Литература:
1. Zhao D., Hong Su, Chang J. et al. Prenatal antibiotic use and risk of childhood wheeze/asthma: A meta-analysis. Pediatr Allergy Immunol, 2015, 26 (8):756-64. doi: 10.1111/pai.12436. Epub 2015 Aug 6.
2. Penders J., Kummeling I., Thijs C. Infant antibiotic use and wheeze and asthma risk: a systematic review and meta-analysis. Eur Respir J. , 2011, 38(2):295-302. doi: 10.1183/09031936.00105010. Epub 2011 Jan 13.
3. Marra F., Lynd L., Coombes M. et al. Does antibiotic exposure during infancy lead to development of asthma? А systematic review and metaanalysis. Chest., 2006 Mar; 129(3): 610-8.
4. Kiwako Y.-H., Limin Y., Masami N. et al. Influence of antibiotic use in early childhood on asthma and allergic diseases at age 5.Annals of Allergy, Asthma and Immunology, 2017, 119:54-58, https://doi.org/10.1016/j.anai.2017.05.013.
5. Murk W, Risnes K.R., Bracken M.B. et al. Prenatal or early-life exposure to antibiotics and risk of childhood asthma: a systematic review. Pediatrics., 2011, 127:1125–38.
6. Kozyrskyj A.L., Ernst P., Becker A.B. Increased risk of childhood asthma from antibiotic use in early life. Chest, 2007,131(6):1753-9.
7. Pitter G., Ludvigsson F., Romor P. et al. Antibiotic exposure in the first year of life and later treated asthma, a population based birth cohort study of 143,000 children. Eur J Epidemiol, 2016, 31(1):85-94.
8. Droste J.H., Wieringa M.H., Weyler J.J.et al. Does the use of antibiotics in early childhood increase the risk of asthma and allergic disease? Clin Exp Allergy, 2000, 30(11):1547-53.
9. Георгиева Е., Влияние антибиотикотерапии детей грудного возраста на развитие бронхообструктивного синдрома в раннем детстве. Российский педиатрический журнал, 2015, 18:6-10.
10. Semic- Jusufagic A., Belgrave D,. Pickles A.etal. „Assessing the association of early life antibiotic prescription with asthma exacerbations, impaired antiviral immunity, and genetic variants in 17q21: a population-based birth cohort study. The Lancet Respiratory Medicine, 2014, 2(8): 621-630.
11. Alm B., Erdes L., Möllborg P. et al. Neonatal antibiotic treatment is a risk factor for early wheezing. Pediatrics, 2008: 121(4): 697-702.
12. Romagnani S. Human TH1 and TH2 subsets: regulation of differentiation and role in protection and immunopathology. International Archives of Allergy and Immunology, 1992, 98(4): 279-85.
13. Halonen M., Lohman I.C., Stern D.A., et al. Th1/Th2 patterns and balance in cytokine production in the parents and infants of a large birth cohort. J Immunol., 2009,182(5):3285–93. [PubMed: 19234227].
14. Rook G.A. Clean living increases more than just atopic disease. Immunol Today. 2000,21(5):249–50.
15. Vuillermin P.J., Ponsonby A.L., Saffery R., et al. Microbial exposure, interferon gamma gene demethylation in naive T-cells, and the risk of allergic disease. Allergy, 2009, 64(3):348–53.
16. Strickland D.H., Judd S., Thomas J.A. et al. Boosting airway T-regulatory cells by gastrointestinal stimulation as a strategy for asthma control. Mucosal Immunology, 2011, 4(1):43–52. [PubMed: 20668438.
17. LoijmansR., v. Velzen P., Beem L. et al. Antibiotics in exacerbations of asthma. European Respiratory Journal, 2011 ,38:3349;
18. Mihaela S., Mihael B., Meng-Shiou Shien at al. Association of Antibiotic Treatment With Outcomes in Patients Hospitalized for an Asthma Exacerbation Treated With Systemic Corticosteroids. JAMA Internal medicine, 2019, 179(3):333-339.
19. Gibsen PG, Yang IA, Upham JW et al. Effect of azithromycin on asthma exacerbations and quality of life in adults with persistent uncontrolled asthma (AMAZES): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. The Lancet, 2017, 390: 659-668
20. Todd A., Hannah H., Guixia H.et al. Pneumonia in Children Presenting to the Emergency Department With an Asthma Exacerbation. JAMA Pediatr. 2016;170(8):803-805. doi:10.1001/jamapediatrics.2016.0310.
21. Mathews B., Shah S., Cleveland R.H. et al. Clinical predictors of pneumonia among children with wheezing. Pediatrics, 2009, 124(1): e29-e36.
22. Rakesh D., Peter S., Kuppermann N. et al. The Battle Against Antimicrobial Resistance. JAMA Pediatr. 2015;169(5):421-422. doi:10.1001