Антибиотично лечение при проблемни щамове на Pseudomonas aeruginosa при пациенти с кистична фиброза

Пациентите с КФ са предразположени към опортюнистични бактериални инфекции, като най-често това е Ps. aeruginosa. Епидемиологичните данни на Фондация Кистична фиброза САЩ включват около 20 000 пациента с КФ, като 29.8% на възраст 2-5 г. и 81.3% на възраст 26-30 г. са инфектирани с Ps. aeruginosa⁸. Подобни са данните и в европейските страни.

Патогенеза на хроничната инфекция с Pseudomonas aeruginosa

Ps. aeruginosa е разпространен във влажни области, дренове и мивки и e с ниска вирулентност при клинични ситуации⁶. Предполага се, че патогенът достига да долните дихателни пътища (ДП) чрез устата или носа. Там се свързва с компоненти на мукусния слой на цилиите и нарушава почистването на сгъстения мукус от повърхността на ДП.

Немукоидният Ps. aeruginosa се култивира in vitro от орофарингеални материали при КФ рано след началото на инфекцията, а мукоидния при хроничната инфекция. Характерно за последния е формирането в отговор на хипоксията на мукоиден екзополизахариден слой (алгинат), който представлява физическа бариера за свободните радикали (Табл. 1)²³. Най-важната особеност на мукоидния Ps. aeruginosa е способността за растеж в биофилми. Те представляват консорциум от бактерии, които продуцират полимерен матрикс, съставен от полизахариди (алгинат), протеин и ДНК¹.

Биофилмите са асоциирани с нарастване честотата на мутацииите, слаб растеж и адаптация на бактериите към условията в белите дробове и антибиотичната терапия. Конвенционалните механизми на резистентност, неефективността на естествения имунен отговор към мукоидния Ps. aeruginosa и неефективността на придобития имунен отговор спомагат за оцеляването на биофилмите и предразполагат за развитието на хроничната инфекция^10,23. Предотвартяването на биофилмите може да стане чрез ранна агресивна антибиотична профилактика или терапия и провеждане на хронична супресивна терапия¹⁸.

Патогенезата на хроничната инфекция с Ps. aeruginosa при КФ се класифицира като тип III хиперсензитивна реакция, характеризираща се с продукция на специфични антитела срещу голям брой антигени, имунни комплек­си и голям брой неутрофили³².

Диагноза на белодробната инфекция с Pseudomonas aeruginosa

Белодробната инфекция се диагностицира чрез спутум, хипофарингеално или ендоларингеално всмукване или дълбока гърлена култура за предпочитане след белодробна физиотерапия или алтернативно след инхалация на хипертоничен (3%) солен разтвор. Ps. aeruginosa расте добре на стандартна лабораторна среда като 5% кръвен агар или шоколадов агар.

Табл. 1. Важни характеристики на мукоидния и немукоидния Pseudomonas aeruginosa в респираторния тракт при пациенти с КФ¹⁷

Чувствителни серологични тестове, като кръстосана имуноелектрофореза, радиоимуноанализ (RIA) и ELISA могат да се използват за отличаване на ранна колонизация и хронична инфекция (Табл. 2).

Пенетрация на антибиотиците в респираторната секреция и фармакокинетика на антибиотиците при пациенти с КФ

Проникването на антибиотиците в бронхиалната секреция от кръвта се осъществява чрез проста пасивна дифузия, следвайки концентрационния градиент. Повишен бъбречен клирънс, намалено свързване с протеините, екстраренална елиминация и повишен метаболизъм са причина за повишения клирънс на антибиотиците³².

Аминоглюкозидите дифундират слабо, преминавайки липидната мембрана и бронхиалната секреция, и тяхното разпределение е ограничено в екстрацелуларната течност. Интравенозно дозата на аминоглюкозиди трябва да се коригира съгласно серумните нива на пациента, защото токсичността и ефикасността на медикаментите се променя от пациент за пациент. Еднократно приложения амикацин или тобрамицин показва по-висока концентрация от няколкократното му дозиране. Пеницилинът и цефалоспорините не преминават добре бронхиалната секреция и концентрацията в спутума е между 3-15% от плазмените нива. За медикаменти, различни от аминоглюкозидите, давани интравенозно, мониториране на серумните нива не се изисква, защото техният терапевтичния индекс е широк, ако лечението е съобразено с препоръчителните дози. Прилагането на ципрофлоксацин орално води до концентрация в спутума между 46-90% от тази, наблюдавана в серума. Оралният начин на приемане на медикамента е предпочитан поради добрата абсорбция.

Антибиотична стратегия срещу Pseudomonas aeruginosa

Използването на медикаментите е различно в различните страни. Така например колистин се прилага за инхалации във Франция, Италия и Великобритания. В Холандия, Дания и Германия по-често се използва тобрамицин. При епидемиологически проучвания във Франция най-често се прилагат колистин, тобрамицин и амикацин за аерозололечение. Във Великобритания острата екзацербация се лекува с комбинация от пеницилини и аминоглюкозиди в 76.9%, докато 19.2% регулярно прилагат интравенозна монотерапия с цефтазидим. Като алтернатива ципрофлоксацин се използва понякога от всички клиницисти. Най-активните индивидуални антимикробни агенти са колистин, тобрамицин и амикацин с 84%, 69% и 32% чувствителност на изолатите.

Липсва биомаркер, който да ни даде ясен сигнал за започване на терапията, и друг, който да покаже кога да се прекрати терапията и максимално да се използва благоприятният ефект от лечение³.

Една такава възможност за отчитане на възпалението е 18FDG (18 флуородезоксиглюкоза) PET/CT – чувствителна методология за мониториране ефективността на хроничната поддържаща и екзацербираща терапия²⁰.

Профилактична антибиотична терапия

Профилактика с антистафилококови медикаменти, започната при диагностика на заболяването, се защитава от някои групи терапевти, но позитивния ефект не е доказан. Профилактичното използване на антибиотици предполага превенция на инфекция или колонизация, понеже белодробните инфекции с други микроорганизми, включително вируси, може да подготвят пътя за инфекция или колонизация с Ps. aeruginosa.

Непрекъснато приложение на флуклоксацилин при пациенти с КФ е асоциирано с подобрен клинически прогрес по време на първите две години живот. Дали анти­стафилококовата терапия повишава честотата на Ps. aeruginosa не е ясно. Няма проучване, което да покаже, че използването на антибиотици с антипсевдомонасна активност може да предотврати колонизацията.

От друга страна, нарастване честотата на Ps. aeruginosa е резултат на често приложение на антибиотици, тъй като широкоспектърните антибиотици може да депресират нормалната фарингеална флора и така намалява съпротивлението за колонизация.

Табл. 2. Характеристика на колонизацията и инфекцията с Ps. aeruginosa⁷

Фондация Кистична фиброза обобщава данните и се обявява срещу профилактичното използване на орални антистафилококови антибиотици за подобряване на белодробната функция и редуциране на екзацербациите (ниво на доказателства D)⁹.

Ерадикация

Терапията за ерадикация включва приложението на небулизиращи антибиотици самостоятелно или в комбинация с орални или венозни антибиотици. Режимът се състои от комбинация орален флуороквинолон и/или интравенозни антипсевдомонасни агенти с удължен курс на инхалаторен тобрамицин или колистин. Продължителността на терапията варира от 3 седмици до 12 месеца. Обичайно пациентите получават ципрофлоксацин на два приема, максимална доза 2 гр. за 3-4 седмици, комбиниран с инхалаторен тобрамицин или колистин. Ако културата е негативна един месец след началото на лечението, инхалаторната терапия продължава най-малко 6 месеца, за да се предотврати възвръщане на инфекцията. При положителен резултат цикълът се повтаря. При положителна култура на края на втория цикъл пациентът се счита за хронично инфектиран³².

В Обединеното кралство при изолирането на първата респираторна култура с Ps. aeruginosa Тръстът КФ (UK CF Trust) препоръчва ерадикация с небулизиращ колистин и орален ципрофлаксацин за три седмици, последвани от повторно изследване. При отрицателни резултати се прекратява приема на медикаментите¹⁶. Ерадикация с тази терапия е отбелязана при 81% от пациентите (33), а при някои автори дори в 90%^12,13. Някои клиницисти продължават приема на колистин и ципрофлоксацин до 3 месеца¹⁸. Оралният ципрофлоксацин се дава в комбинация с небулизиран колистин за 3 седмици или 3 месеца, или небулизиран тобрамицин като монотерапия за 4 седмици или по-дълго.

Терапевтичните резултати са много успешни и това личи от епидемиологичните данни на Датския център Кистична фиброза. Не са наблюдавани хронична инфекция при агресивна терапия, нито замяна на Ps. aeruginosa с други бактерии¹⁹. Само 16% от лекуваните развиват хронична инфекция след 3 1/2 г., докато процентът на хронична инфекция е 72% в контролната група. Установена е превенция или забавяне времето на развитие на хронична колонизация чрез тази терапия в 85% от пациентите^14,16.

Две големи проучвания EPIC (инхалаторен плюс орален антибиотик) и ELITE (инхалаторен тобрамицин) показват голям процент успешни резултати и продължителна ерадикация.

Продължителното използване на тобрамицин разтвор за инхалации е признат стандарт при пациентите с умерено-тежко заболяване и персистираща инфекция с Pseudomonas aeruginosa^9,28.

Агресивната терапия води до превенция или забавяне на хроничната инфекция с Pseudomonas aeruginosa при 78% от пациентите с КФ за 3.5 г. Успехът на ранна ерадикация варира между 81-93% в повечето проучвания с проследяване до 1 година. Режимът на ранна ерадикация не е приет навсякъде и много въпроси остават нерешени: 1.) оптималният медикамент (комбинация); 2.) начинът на доставяне на антибиотика; 3.) оптималната продължителност на режима; 4.) продължителността на периода, свободен от Ps. aeruginosa след терапия; и 5.) влиянието на терапията върху белодробната функция, развитие на резистентни микроорганизми, поява на други патогени и цената на терапията.

Поддържаща терапия след развитие на хронична инфекция

Европейският консенсус за лечение на КФ препоръчва небулизирани антибиотици за поддържаща терапия при КФ и хронична инфекция с Ps. аeruginosa⁷. Еволюцията на терапията преминава от джет небулайзер до сух прахов инхалатор и дозиран инхалатор под налягане¹⁹.

Две форми за инхалиране на тобрамицин са на разположение в Европа (Tobi, Novartis и Bramitob, Chiesi). Пет рандомизирани контролирани проучвания демонстрират благоприятния ефект на антипсевдомонасната аерозолна антибиотична терапия без странични явления. Хроничната интермитентна терапия с тобрамицин показва подобрение на белодробната функция, редуцира хоспитализациите, подобрява храненето и намалява нуждата от интравенозна терапия^17,19.

Интермитентно лечение (28 дни, след което 28 дни пауза) с тобрамицин 300 мг два пъти дневно сигнификантно подобрява респираторната функция и плътността на спутума за Ps. aeruginosa при КФ⁴. Същият режим на инхалиране е ефективен за ранно лечение на инфекцията с Ps. aeruginosa – проучване ELITE²⁹. В две големи мултицентрови, двойно слепи, плацебоконтролирани проучвания, за 24 седмици, лечението с тобрамицин (TOBI) показа сигнификантно подобрение на дихателната функция, заедно с намаляване плътността на Ps. aeruginosa и брой дни хоспитализация⁴. Проучването TOBI показа, че няма повишение на резистентни микроорганизми в лекуваната група²⁸. Тобрамицин съществува и като прах за инхалация. Прахът за инхалация има някои предимства, като условията за съхранение на стайна температура, времето за формиране на небулизация под 3 мин., липсата от необходимост за почистване и дезинфекция на механизма за доставяне на медикамента. Безопасността, ефективността и удобството на тобрамицин прах за инхалация са проучени при проучването EAGER^21,36.

Приложението на инхалаторен тобрамицин при асимптомни и лека форма на заболяването е проучвано в две клинични изследвания. Резултатите показват намаление на екзацербациите от 11% срещу 25.6% в сравнение с пациентите, получавали стандартна терапия. Поради ниските серумни нива на аерозолираните медикаменти, системната токсичност е отстранена. Не са наблюдавани белези за нефро- и ототоксичност след дълговременен прием на аерозолтерапия с тобрамицин.

Фондация Кистична фиброза препоръчва хроничното приложение на инхалаторен тобрамицин при леко заболяване за редуциране на екзацербациите (ниво на доказателства В)⁸.

За пациенти с КФ на 6 и повече години, които имат умерено тежко до тежко белодробно заболяване и персистиращо наличие на Ps. aeruginosa в култури от дихателните пътища, Фондация Кистична фиброза препоръчва хронично приложение на инхалаторен тобрамицин за подобрение на белодробната функция и редукция на екзацербациите (ниво на доказателства А)⁹.

Колистин е поликмиксин с активност срещу Ps. aeruginosa и ниска честота на резистентност. Проучват се двете форми колистин сулфат и колистин сулфометат форма сух прах. 25 mg сух прах колистин сулфат може да причини силна кашлица и спадане на ФЕО1 след инхалацията³⁶. Център КФ, Университет Колумбия, намира, че 96% от изолатите Pseudomonas aeruginosa са чувстителни на колистин. Инхалаторен колистин (Coly-Mycin; Monarch Pharmaceutical, Bristol) е докладван с благоприятен ефект при неконтролирани клинични наблюдения.

Азтреонам лизин за инхалация е монобактамен антибиотик, специално разработен за инхалаторно приложение. Краткотрайна терапия с азтреонам е ефективна за подобрение на белодробната функция³¹. Пациенти, лекувани 28 дни три пъти дневно по 75 mg, имат 10.3% подобрение на ФЕО1 в сравнение с тези, които получават плацебо. Това подобрение е асоциирано с намаление на Ps. aeruginosa в храчките и подобрение на респираторните симптоми от.

Провежда се трета фаза на клинично изпитване с левофлоксацин аерозол (Aeroquin, Mpex Pharmaceutical) 240 mg два пъти дневно, сравнен с тобрамицин на цикли от 28 дни. Предварителните данни показват сигнификантна клинична ефикасност при пациентите с хронична инфекция с Ps. aeruginosa при КФ¹¹.

Главните ефекти на инхалаторните антибиотици са подобрение на белодробната функция чрез супресия на хроничната белодробна инфекция или ерадикация на интермитентната колонизация за превенция на хроничната белодробна инфекция. Главен риск са локалните странични явления, като кашлица, възпаление, алергична реакция и развитие на резистентност. Одобрени за продължително приложение са колистин и тобрамицин, но нови антибиотици са в процес на клинично изпитване.

Фондация Кистична фиброза обобщава, че данните са недостатъчни за препоръчване или срещу рутинно приложение на други хронично инхалирани антибиотици за подобрение на белодробната функция или редукция на екзацербациите (ниво на доказателства I)⁸.

Друга алтернатива са оралните флуороквинолони, с отлична бактерицидна активност, орална абсорбция и бионаличност в секрецията на дихателните пътища. Пероралният ципрофлоксацин показва сравними резултати с интравенозните препарати при лека екзацербация, като резистентност може да се наблюдава след лечение от повече от 3-4 седмици. Оралната терапия с ципрофлоксацин за 4 седмици показва удължаване на благоприятните ефекти на интравенозната антибиотична терапия⁷.

Приложението на азитромицин 250 или 500 mg три пъти седмично се препоръчва при пациенти с хронична колонизация с Ps. aeruginosa. Препаратът няма бактериостатичен ефект, но притежава имуномодулираща активност, която е демонстрирана in vitro и при мишки. Проучвания in vitro показват инхибиторна активност върху продукцията на алгинат и други вирулентни фактори на Ps. aeruginosa. При всички проучвания е отчетено подобрение на белодробната функция след лечение с макролида. Регулярното приложение на азитромицин показва сигнификантно подобрение на дихателната функция на 1 и 6 месеца^7,9. Препоръчва се изследване на спутум директно и посявка за киселинноустойчиви бактерии всеки 6 месеца, поради риск от недиагностицирани нетуберкулозни киселинноустойчиви бактерии, развиващи се при макролидна резистентност³⁵.

Фондация Кистична фиброза препоръчва хроничното приложение на азитромицин за подобрение на белодробната функция и редукция на екзацербациите (ниво на доказателстав В)⁸.

Лечение на екзацербацията

Ередакация на Ps. aeruginosa може да стане само в ранен стадий на колонизация, докато редукция на бактериалната плътност е желан резултат по време на хроничната колонизация или екзацербация.

При лека степен на екзацербация приложението на единичен антибиотик е подходящ избор, докато при напреднал стадий на заболяването инфекцията е по-комплексна и комбинираната терапия е по-успешна.

Умерено тежката и тежка екзацербация се лекува с интравенозни агенти, докато леката – с орални. При хронично инфектираните стандартната терапия на белодробната екзацербация се състои от интравенозна комбинация за 14-21 дни. По-кратките курсове подобряват качеството на живот и къмплаянса и намаляват страничните явления. Важна роля оказва и белодробната физиотерапия с постурален дренаж, перкусия за подобряване на гравитационния клирънс на секрецията от всеки лоб на белите дробове.

Съществуват противоположни становища дали рутинно да се прилага лечение всеки 3 месеца или само при белодробна екзацербация.

От групата на аминоглюкозидите най-висок процент на чувствителност изолатите показват към тобрамицин-69%, а най-нисък – 21%, към гентамицин²⁴. Фондация Кистична фиброза препоръчва еднократно приложение на аминоглюкозидите пред трикратното дозиране за лечение на острата екзацербация на белодробното заболяване (Нива на доказателства C)^8,9.

Беталактамите показват време зависима фармакодинамия, така че поддържането на концентрацията за по-дълги порции на дозиращия интервал е асоциирано с антибактериалните ефекти, като нарастване на концентрацията не повишава бактерицидния ефект. Така ефектът на дългите инфузии при лечение на пациенти с КФ в стадий на екзацербация не е статистически сигнификантно различен между интермитентно и продължително дозиране. Фондация Кистична фиброза заключва, че са недостатъчни дан­ните за препоръчване на продължителни инфузии с бета-лактами за лечение на острата екзацербация (Степен на препоръка I)⁸.

Ципрофлоксацин и левофлоксацин имат подобна MIC, като последният показва активност към биофилми.

Най-активните антибиотици, приложени самостоятелно, са колистин, тобрамицин и амикацин, съответно 84%, 69%, 32% от изолатите са чувствителни. Най-синергично действащата комбинация е амикацин/цефтазидим (17%), ципрофлоксацин и цефтазидим (12.9%) и пиперацилин и тазобактам (12%)^5,24. Често се предписват комбинация от пеницилини и аминоглюкозиди. Цефсулодин, пиперацилин, фосфомицин или азтрeонам се комбинират с тобрамицин или амикацин. Тази комбинация води до подобрение на белодробната функция, клинична ситуация и намаляване лекарствената резистентност в сравнение с комбинации с пеницилини.

При самостоятелно приложение най-ефективен е меропенем с бактерициден ефект при 44% от изолатите. Най-ефективната интравенозна комбинация съдържа меропенем плюс ципрофлоксацин, тобрамицин или цефепим със съответно 85%, 71% и 70% бактерицидност към изолатите²². Най–ефективната комбинация in vitro е колистин и тикарцилин/тазобактам, колистин и пиперацилин/тазобактам, колистин и пиперацилин, колистин и меропенем^7,24.

Няма точни указания относно оптималната продължителност на венозната терапия. Обикновено получаването на венозни антибиотици е 14 дни, но терапията варира между 10 и 21 дни. По-краткият курс подобрява качеството на живот и къмплаянса, намаляват и лекарствените реакции и цената на лечението, но може да предизвика и екзацербация.

Фондация Кистична фиброза обобщава, че данните за препоръчване на приложението на единичен антибиотик, еквивалентен на повече антибитици при лечението на острата екзацербация, са недостатъчни (Степен на доказателства I)⁸. Недостатъчни са данните за препоръчване на оптималната продължителност на антибиотичното лечение при остра екзацербация на белодробното заболяване (Степен на препоръка I)⁸.

Фондация Кистична фиброза препоръчва непрекъсната хронична терапия за поддържане на белодробното здраве по време на лечението на острата екзацербация на белодробното заболяване (ниво на доказателства В)^8,9.

Хронична алтернираща терапия с инхалаторен тобрамицин показва подобрение на белодробната функция, намаление на спутума и броя на бактериите, както и редукция на хоспитализациите. Благоприятни резултати показва и хроничната макролидна терапия, която води до сигнификантно намаление на екзацербациите.

Водене на лечението при множествена лекарствена резистентност и биофилми

Мултирезистентност на Ps. aeruginosa се определя като резистентност на две от трите големи гласа обичайни антипсевдомонасни антибиотици (бета-лактамни, аминоглюкозиди и квинолони). Мултирезистентност се наблюдава между 9.6-19.2% от изолатите³². Изолатите имат различни резистентни механизми, резултат на множество генетични събития, като хромозомална мутация или хоризонтален трансфер на резистентни гени. Включват механизми на активно изтичане, липса на пропускливост в резултат на загуба на порини, плазмиди, кодирани бета-лактамаза, карбапенемаза, или аминоглюкозид-модифициращи ензими, ензиматични или мутационно асоциирани промени в антибиотичния таргет.

При начална инфекция повече от 10% от изолатите на Pseudomonas aeruginosa са резистентни на един или повече антибиотика⁵.

Най-ефективен при всички условия е колистин (тествана концентрация за небулизация), самостоятелно или в комбинация с тобрамицин или ципро­флоксацин¹⁵. Най-ефективната комбинация е тобрамицин с меропен, пиперацилин /тазобактам или ципрофлоксацин с бактерициден ефект in vitro срещу 88 до 94% от мултирезистентните изолати Pseudomonas aeruginosa²². Възможности за терапия предоставят и по-новите медикаменти – тигециклин, дорипенем и цефтобипрол²⁶.

Биофилми на Ps. aeruginosa, Burkholderia cepacia comlex, Achromobacter xylosoxidans и Stenotrophomonas maltophilia са резистентни за ерадикация с антибиотици. Интересни са данните от комбинираната терапия с фосфомицин и тобрамицин при клинични изпитвания II фаза, с обещаващи резултати. Синергизъм се наблюдава при комбинацията на тобрамицин и колистин, която е по-мощна от самостоятелното им приложение in vitro, като повърхността от биофилм се унищожава от ципрофлоксацин, а по-дълбокият слой – от колистин. Проучва се и колистин-тобрамицин комбинация, която in vitro и при плъхове е показала по-добри резултати от получаването на единични антибиотици³².

Има много експериментални възможности като алигнат лиаза, Ф-актин или дезоксирибунуклеаза (DNase), които предстои да се проучат.

Бъдеща терапия

Експерименталните данни при плъхове показват, че ваксинацията усилва Th1 възпаление и преживяемостта при хронична пневмония от Ps. aeruginosa. При регулярна ваксинация на млади пациенти с КФ за период от 10 г. с поливалентна конюгирана ваксина се редуцира честота на хроничната инфекция с Ps. aeruginosa. При имунизираните честотата на хроничната инфекция е 32%, докато при контролната група – 72% (р<0.01). Този резултат е асоцииран с по-добри показатели на белодробната функция²⁵.

Комбинирана терапия с моноклонални IgM антитела и антибиотици може да доведе до резолюция на инфекцията, а също така да намали морбидността, смъртността и цената на лечението⁵.

Първото контролирано клинично проучване за терапевтично приложение на бактериофаги за лечение на патогенна бактериална инфекция при хора показва ефикасност и безопасност при хроничен отит, предизвикан от мултирезистентен Ps. аeruginosa⁵.

Терапия, директно насочена срещу вирулентните фактори на Ps. аeruginosa, ще бъде обект на бъдещи изследвания.

Литература:

1. Aaron SD, Ramotar K, Ferris W, et al. Adult cystic fibrosis exacerbations and new stains of Pseudomonas aeruginosa. Am J Crit Care Med 169, 2004:811-815.

2. Aaron SD, Ferris W, Ramotar K, et al. Single and combination antibiotic susceptibilities of planktonic, adherent, and biofilm-grown Pseudomonas aeruginosa isolates cultured from sputa of adults with cystic fibrosis. Journal of clinical microbiology 2002, 4172-4179.

3. Bush A. Treatment of cystic fibrosis: time for a new paradigm? Chest 136, 2009:1197-1199.

4. Cheer SM, Waugh J, Noble S. Inhaled tobramycin (TOBI): a review of its use in the management of Pseudomonas aeruginosa infections in patients with cystic fibrosis. Drugs 63(22), 2003, 2501-20.

5. Cohen-Cymberkonoh M, Shoseyov, Kerem E. Managing cystic fibrosis strategies that increase life expectancy and improve quality of live. Am J Respir Crit Care Med 183, 2011:1463-71.

6. Davies J, Bilton D. Bugs, biofilms and resistance in cystic fibrosis. Respir Care 54(4), 2009, 628-638.

7. Doring G, Conway S.P., Heijerman HGM et al. Antibiotic therapy against Pseudomonas aeruginosa in cystic fibrosis : a European consensus. Eur Respir J 16, 2000: 749-767.

8. Flume P, Sullivan B P, Robinson KA, et al. Cystic fibrosis pulmonary guidelines Chronic medications for maintenance of lung health. Am J Respir Crit Care Med 176, 2007: 957-969.

9. Flume P, Mogayzel PJ, Robinson KA, et al. Cystic fibrosis pulmonary guidelines Treatment of pulmonary exacerbation. Am J Respir Crit Care Med 180, 2009: 802-808.

10.Geddes DM. Antimicrobial therapy against Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa and Pseudomonas sepacia. CHEST 94, 1988, 140S-144S.

11. Geller DF, Flume PA, Staab D, et al. Levofloxacin inhalation solution (MP-376) in patients with cystic fibrosis an Pseudomonas aeroginosa. Am J Respir Crit Care Med 183(3), 2011:1510-1516.

12. Jones AM. Eradication therapy for early Pseudomonas aeruginosa in CF: many questions still unanswered. Eur Repir J 26, 2005:373-375.

13. Jones AM, Dodd ME, Morris J, et al. Clinical outcome for cystic fibrosis patients infected with transmissible Pseudomonas aeruginosa : an 8-year prospective study. CHEST 137, 20101: 1405-1409.

14. Hansen CR, Pressler T, Hoiby N. Early aggressive eradication therapy for intermittent Pseudomonas aeruginosa airway colonisation in cystic fibrosis patients: a 15 years experience. J Cyst Fibrosis 7(6), 2008:523-530.

15. Hill D, Rose B, Pajkos A, et all. Antibiotic susceptibilities of Pseudomonas aeruginosa isolates derived from patients with cystic fibrosis under aerobic, anaerobic, and biofilm conditions. Journal of clinical microbiology 2005, 5085-5090.

16. Hickey HR, Jones AP, Lenney W, et al. Fleasibility study to inform the design of a randomized controlled trial to eradicate Pseudomonas aeruginosa infection in individuals with Cystic Fibrosis. Trials, 11, 2010:11.

17. Holby N, Frederiksen B, Pressler T. Eradication of early Pseudomonas aeruginosa infection. J Cyst Fibros 4 suppl2, 2005:49-54.

18. Holby N, Ciofu O, Biarnsholt T. Pseudomonas aeruginosa biofilms in cystic fibrosis. Future Microbiol 5(1), 20101:1663-74.

19. Holby N. Recent advances in the treatment of Pseudomonas aeruginosa infections in cystic fibrosis.BMC Medicine 9, 2011:32

20. Klein M, Cohen-Cymberknoh, Armoni A, et al. 18FDG-PET/CT imaging of lung in patients with cystic fibrosis. Chest 136, 2009:1220-1228.

21. Konstan MW, Flume PA, Kapper M, et al. Saftey, efficacy and convenience of tobremycin inhalation power in cystic fibrosis patients:the EAGER trial. J Cyst Fibrosis 10(1), 2011:54-61.

22. Lang B, Aaaron SD, Ferris W, et al. Multiple combination bactericidal antibiotic testing for patients with cystic fibrosis infected with multiresistant stains of Pseudomonas aeruginosa. Am J Respir Crit Care Med 162, 2000:2241-2245.

23. Lyczak J B, Cannon CL and Pier GB. Lung infection associated with cystic fibrosis. Clinical Microbioology reviews 15N2, 2002:194-222.

24. Milne KEN, Gould IM. Combination testing of multidrug-resistant cystic fibrosis isolates of Pseudomonas aeruginosa: use of a new 25. parameter, the susceptible breakpoint index. J Antimicrob Chemother 65, 2010:82-90.

25. Mogayezel P, Flume P. Update in cystic fibrosis 2009. Am J Respir Crit Care Med 181, 2010: 539-544.

26. Parkins MD, Elborn JS. Newer antibacterial agents and their potential role in cystic fibrosis pulmonary exacerbation management. J Antimicrob Chemother 65, 2010:1853-1861.

27. Plosker GI. Aztreonam lysine for inhalation solution:in cystic Fibrosis. Drugs 70(14), 20101, 1843-55.

28. Ramsey BW, Pepe MS, Qnana JM, et al. Intermitent administration of inhaled tobramycin in patients with cystic fibrosis. N Engl J Med 340, 1999:23-30.

29. Ratjen F, Munck A, Kho P, et al. Treatment of early Pseudomonas aeruginosa infection in patients with cystic fibrosis the ELITE trial. Thorax 65,2010: 286-291.

30. Ryan G, Singh M, Dwan K. Inhaled antibiotics for long term therapy in cystic fibrosis Cochrane Database Syst Rev 3, 2011:3.

31 Retsch-Bogart GZ, Quittner AL, Gibson RL, et al. Efficaccy and safety of inhaled aztreonam for airway pseudomonas in cystic fifrosis. Chest 135, 2009: 1223-1232.

32. Sorde R, Pahissa A, Rello J. Management of refractory Pseudomonas aeruginosa infection in cystic fibrosis. Infection and drug resistance 4, 2011: 31-41.

33. Taccetti G, Campana S, Festini F, Mascherini M, Doring G. Early eradication therapy against Pseudomonas aeruginos in cystic fibrosis patients.Eur Respir J 26, 2005: 458-461.

34. Valenza G, Radike K, Scohoen C, et al. Resistance to tobramycin and colistin in isolates of Pseudomonas aeruginosa from chronically colonized patients with cystic fibrosis under antimicrobial treatment. Scand J Infect Dis 42(11-12), 2010, 885-9.

35. Yankaskas J, Marshall B C, Sufian B, et al. Cystic fibrosis adult care:consensus conference report. Chest 125, 2004:1S-39S.

36. Zemanick ET, Harris JK, Conway S, et al. Measuring and improving respiratory outcomes in cystic fibrosis lung disease: opportunities and chellenges to therapy. J Cyst Fibrosis 9910, 2011:1-16.
 
Влезте или се регистрирайте безплатно, за да получите достъп до пълното съдържание и статиите на списанието в PDF формат.