Пенка Переновска, Клиника по педиатрия, МБАЛ „Александровска“
Кореспонденция: проф. П. Переновска, Клиника по педиатрия, МБАЛ „Александровска“; perenovska@abv.bg
По данни на СЗО (WHO), острите респираторни инфекции (ОРИ) убиват около 2,6 милиона деца годишно1. Най-честите причинители на ОРИ са вирусите на грип, пара грип, аденовирусите, респираторно-синцитиалният вирус, риновирусите. Нозологичните единици, с различна тежест и честота в различните периоди на детството, са обединени не само от органната локализация на процеса, но и от трудностите при лечението, повишаването на резистентността и необходимостта от преосмисляне на употребата на антимикробни средства. На 21 март 2012 г. New Infectious Diseases Society of America (IDSA) guidelines посочват, че най-честите случаи на ОРИ са причинени от вируси и не би трябвало да се лекуват с антибиотици (АБ)2. АБ не са показани при грипоподобни състояния, когато бактериалните причинители са изключени клинично и параклинично. На 1 от 5 деца при амбулаторно посещение при лекар се изписва АБ – близо 50 милиона прескрипции на АБ годишно в САЩ3.
Клиничният ход на инфекцията зависи от редица фактори: пол и възраст на пациента, причинител и взаимодействието между отделните причинители, социалноикономическите условия, географските вариации, начинът на разпространение на инфекцията, реинфекциите, съпътстващите болести и др.
Рискови фактори могат да са:
· Дефицит на локалния имунитет.
· Намален общ имунитет в резултат на рецидивиращи болести, стресови ситуации или операции.
· Наличие на огнища на хронична инфекции (аденоидна вегетация, хроничен риносинуит, кариеси, назална полипоза и др.)
· Нерационално хранене в периодите на разпространение на вирусните епидемии.
· Силно охлаждане на организма.
· Несъблюдаване на правилата за превенция в детските колективи през есенно- зимния период, когато вирусните инфекции са широко разпространени4.
Диагностични трудности при децата при заболявания на дихателната система
· Храчка най-често не може да се вземе.
· Някои патогени трудно се култивират.
· Назофарингеалните култури не са информативни поради високия процент на асимптомно носителство.
Не е оправдано забавянето на лечението в очакване на микробиологично потвърждение. Адекватната начална терапия е важна за елиминиране на симптомите, превенция на развитието на резистентни микроорганизми и на усложненията, и за успешен изход от лечението.
Основни принципи при изписване на антибиотици в детска възраст
Антибиотикотерапията е важен елемент в лечението на болестите в детската възраст, целящ намаляване до минимум на възпалителната реакция, прогресирането на процеса и възникването на усложнения5.
Антибиотици в детската възраст е добре да се назначават само при данни за бактериална инфекция, ако:
· Симптомите са тежки и значими.
· Има висок риск от усложнения.
· Инфекцията не преминава или не показва такава тенденция.
Трябва първоначално да се набляга на употреба на първа линия АБ и широкоспектърните АБ трябва да се използват при индицирани случаи.
Емпиричното начално лечение е задължително поради липсата на бактериологична етиологична диагноза на този етап.
Пациентите с остър стрептококов тонзилофарингит например трябва да получават антибиотична терапия в подходяща доза и с достатъчна продължителност, с цел ерадикация на причинителя от фаринкса6. Повечето перорални АБ трябва да бъдат предписвани за 10-дневна терапия с цел постигане на максимална ерадикация на причинителя.
Пневмонията е една от водещите причини за заболеваемост и за 16% от смъртността при деца под 5 години в света за 2015 г. Смъртните случаи при нелекувани деца с пневмония са с висока честота, достигаща 20%, като екзитус обичайно настъпва в първите три дни от началото на боледуването. Въпреки че въвеждането на ваксините за Haemophilus influenzae type b и пневмококи редуцира смъртността с 18%, респ. 26%, пневмонията, придобита в обществото, остава най-честата причина за детска заболеваемост в развиващите се страни с честота 10-40 случая на 1000 деца в първите 5 години от живота. В препоръките на Американската Академия по педиатрия се подчертава, че АБ не се използват при неусложнени ОРИ, причинени от вируси (ОРВИ)7,8. Посочени са признаците на бактериална инфекция, изискващи антибактериално лечение:
· гнойни процеси (синуит с оток на лицето или периорбитално, лимфаденит с флуктуация, десцендиращ ларинготрахеит);
· остър тонзилит с изолиран стрептокок от група А;
· анаеробна ангина — често с разязвявания и гнилостен мирис;
· остър среден отит, потвърден от оториноларинголог или с гноетечение от ухото;
· синуит — при персистиране на клинични и рентгенологични промени в синусиге 10-14 дни след начеалото на ОРВИ;
· респираторна микоплазмоза;
· пневмония.
Основните принципи на рационалната употреба на АБ са:
· Наличие на обосновани показания за предписването на AБ.
· Избор на най-ефективния и най-малко токсичен медикамент, приложен навреме.
· Въвеждане на оптималните дози с оптимална честота на прием, като се има предвид комплексността на заболяването.
Антибиотиците със системно действие са сред най-често предписваните лекарства в съвременната медицина7-9. За клиничната практика АБ се разделят на няколко основни групи:
АБ, потискащи синтезата на бактериалната стена: пеницилини, цефалоспорини, гликопептиди, етамбутол и римицид. АБ, потискащи белтъчния синтез – макролиди, аминоглюкозиди, тетрациклини, амфениколи, линкозамини. АБ, повишаващи пропускливостта на бактериалната мембрана – полимиксините. АБ потискащи синтеза на нуклеиновите киселини – рифамицини и хинолони. Препарати, потискащи механизма на синтез на фолиевата киселина в микроорганизмите – сулфонамиди и цефалоспорини 1-во и 2-ро поколение.
Основните принципи на рационалната употреба на антибиотици при заболяванията на дихателната система при деца са:
· Да се избягва предписването на АБ при вирусни инфекции.
· Когато е включено антибиотично лечение – да се направи антибиограма.
· Да се подбере АБ в подходяща доза, най-малко странични ефекти и най-ниска цена
Пеницилините се подразделят на:
Естествени (биосинтетични) пеницилини:
Индикациите за приложението им най-често са: бактериален синуит, лека, средно тежка или тежка извънболнична пневмония, пиелонефрит, остър цистит, бактериурия при деца10.
Наблюдавани са следните усложнения при приложението на биосинтетични пеницилини: алергични реакции (10%), ендотоксичен шок, нарушения на електролитния баланс, невротоксични реакции (при високи дозировки) – енцефалопатия (хиперрефлексия, гърчове, халюцинации, кома), интерстициален нефрит.
Полусинтетични пеницилини:
1. антистафилокок-пеницилаза резистентни пеницилини – оксацилин, диклоксацилин, метицилин;
2. широкоспектърни – аминопеницилини (ампицилин, амоксицилин);
3. антипсевдомонасни – карбоксипеницилини (карбеницилин, тикарцилин); уреидопеницилини (азлоцилин, пиперацилин, сулбеницилин);
4. комбинирани с бета-лактамазни инхибитори – „протектирани“ пеницилини (амиксицилин/клавуланат, ампицилин/сулбактам, пиперацилин/тазобактам).
Нежеланите ефекти, наблюдавани при приложение на полусинтетичните пеницилини, са: възпаление на лигавицата на храносмилателния тракт (диария), дисбактериоза, колонизиране на червата с Candida, ентерококи, PseudomonasAeruginosa, клостридии, болки в инжекционната област, асептично възпаление, флебит, алергични реакции, гранулоцитопения (оксацилин), намаляване на тромбоцитната агрегация (ампицилин), нарушения на чернодробната функция, енцефалопатия ( въвеждане на високи дози).
Антимикробният спектър на цефалоспорините, е представен на табл. 1.
Усложненията от приложението на цефалоспорините са: възпаление на лигавицата на храносмилателния тракт, инфилтрати след i.m. приложение, флебит след въвеждането i.v., дисбактериоза, суперинфекция, алергични реакции (включително кръстосанa алергия с пеницилини), гранулоцитопения (лечение в продължение на повече от 2 седмици), кръвоизливи (инхибиране на синтеза на фактори на кръвосъсирването в черния дроб) – цефалоспорини ІІІ, нефротоксичност (натрупване на епителни клетки в бъбречните каналчета), енцефалопатия (хиперрефлексия, гърчове, кома) 11.
Аминогликозиди:
І генерация: стрептомицин, неомицин, мономицин, канамицин
ІІ генерация: гентамицин ,тобрамицин, сизомицин
ІІІ генерация: амикацин.
Най-честите показания за приложението им са:
· В началния етап на инфекциозния процес с неизвестна етиология и тежко състояние (в комбинация с бета-лактамаза);
· Значима гнойно-възпалителна компонента при тежки инфекции (перитонит, сепсис, медиастинит, абсцеси и флегмони на меките тъкани);
· Обостряне на хронични гнойно-възпалителни заболявания, включително и вторичен имунен дефицит;
· Ранен етап от развитието на вторичен бактериален менингит;
· Бактериален ендокардит;
· Инфекции на пикочните пътища;
· За профилактика на следоперативни гнойни усложнения (в комбинация с бета-лактамазни антибиотици, метронидазол или други антианаеробни лекарства);
· Инфекции на кожата и подкожната мастна тъкан, изгаряния.
Нежелани ефекти при приложението им са:
· Ототоксичност.
· Нефротоксичност.
· Невротоксичност.
· Левко-, тромбоцитопения, хеморагии, хемолиза.
· Алергични реакции.
Макролидите са активни срещу повечето основни причинители на инфекциите на дихателната ситема, особено по отоношение на вътреклетъчно разположените Mycoplasma pneum, Chlamidophyla pneumoniae, Legionela pneumoniae. Антибактериалното действие на кларитромицин e свързано с потискане на вътреклетъчния синтез на протеини при чувствителни бактерии чрез селективно свързване с 50s субединица на бактериалните рибозоми. Концентрацията му в бронхоалвеоларната течност е 10 пъти по-висока от плазмената. Макролидите притежават висока липофилност, която повишава тъканната им пенетрация. Балансираните плазмени и тъканни нива, „стръмната резорбция“, добре балансираната кинетика, устойчивостта в стомашната кисела среда и бързата абсорбция водят до висок процент на унищожаване на бактериите10.
Показания за употреба на макролиди и азалиди
Инфекции на долните дихателни пътища, остри инфекции на горните дихателни пътища, инфекции на кожата и меките тъкани; язвена болест; дифтерия; магарешка кашлица; сифилис; коремен тиф (азитромицин).
Противопоказания за приложение в детската възраст са свръхчувствителност към макролиди, тежка чернодробна и тежка бъбречна недостатъчност. Най-честите нежелани явления са гадене, диариен синдром, повръщане и обриви. По-рядко се описват дисбактериоза, суперинфекция, холестаза, холестатична жълтеница (еритромицин), потискане на чернодробната микрозомална ензимна активност (еритромицин, олеандомицин) , не трябва да се комбинират с теофилин, ерго -алкалоиди, карбамазепин.
Острият среден отит е най-честата детска инфекция, по повод на която се изписват АБ. Острият отит е често бактериална инфекция: S. Pneum. – 42-50%, Haemophillusinfl. – 38%, Moraxellacat. – 17%. По-късата, поширока и хоризонтално разположена евстахиева тръба, аденоидната вегетация и честите ринофарингити благоприятстват проникването на инфекцията в средното ухо. Серозният отит е наличие на негнойна течност в средното ухо при деца от 2 до 5 год12.
Поведение. При леки случаи с унилатерални симптоми при деца от 6-23 месеца или билатерални симптоми при деца >2 г. може да бъде удачно активно наблюдение.
Amoxicillin остава първа линия на терапия при деца, които не са приемали този АБ в последните 30 дни. Не се препоръчва антибиотична профилактика за намаляване честотата при рекурентен среден отит13.
Пневмонията, придобита в обществото (ППО) се дефинира като поява на симптоми и белези на пневмония при иначе здрави индивиди, инфектирани извън болнично заведениe. Streptococcus pneumoniae е класически и най-често идентифициран бактериален причинител на ППО, Според СЗО пневмония трябва да се подозира при деца с кашлица и/или затруднено дишане и тахипнея (дихателна честота ˃60/мин. при новородени и кърмачета до 2 месечна възраст; ˃50/мин. – кърмачета 2-12 месеца; ˃40/мин. – деца 1-5 год.; ˃20/мин. – деца в училищна възраст). При децата е трудно доказване на етиологичен причинител (в до 65-86% от ППО). Микробиологично изследване на храчка, макар и полезно за етиологичната диагноза, рядко може да се направи при малки деца поради невъзможност за взимане на материал. Хемокултурите рядко са позитивни, За бактериална пневмония трябва да се мисли при персистиращ фебрилитет над 38,5°С в съчетание с наличие на тираж и тахипнея.
Клинична картина: фебрилитет, кашлица, астеноадинамия, гръдна и/или коремна болка, симптоми на дихателна недостатъчност, свирене в гърдите. Клиничните симптоми отразяват тежестта на пневмонията: тираж, пъшкащо и ноздрено дишане подсказват тежка пневмония; цианоза, персистиращо повръщане, рефрактерен на флуидотерапия шок, тежък респираторен дистрес синдром, aпнеи, необходимост от механична вентилация, необяснима метаболитна ацидоза, хипотония, нарушения в съзнанието – много тежко заболяване. Повечето деца с неусложнена ППО могат да се лекуват у дома14.
Избор на антибиотик при хоспитализирани деца с ППО
Първо средство на избор при редовно имунизирани деца с ППО е Ampicillin или Penicillin G, a алтернативни АБ са Cefotaxime/Ceftriaxone. Перорален Аmoxicillin и венозен Рenicillin G са еднакво ефективни за лечение на хоспитализирани деца с неусложнени и нетежки ППО. Трета генерация Цефалоспорини се препоръчват като стартова терапия при кърмачета и деца с непълен имунизационен статус, в региони с епидемиологични данни за висока честота на Penicillin-резистентни щамове, при животозастрашаваща инфекция и при плевроп невмонии. Макролид заедно с β-лактамен АБ при съмнение за атипичен причинител или при тежка инфекция, или вместо β-лактамен АБ при клинични и параклинични данни за атипични бактерии15-17. При направено проучване не се открива статистически значима разлика в продължителността на болничния престой при хоспитализирани с пневмония деца, лекувани само с β-лактам, в сравнение с тези, получили β-лактам + макролид18. При пациентите, лекувани с венозен антибиотик, се препоръчва продължаване на терапията с перорален такъв при сигурни доказателства (клинични и параклинични) за подобрение. При деца с тежка интоксикация се препоръчва комбинация от Vancomycin (особено в райони с висока честота на Penicillin-resistant Pneumococci и Methicillinresistant S. Aureus [MRSA]) + 2-ра или 3-та генерация цефалоспорин9. При клинико-лабораторни данни, насочващи към Staphуlococcus aureus – Vancomycin/Clindamycin с β-лактамен антибиотик. Други АБ с антистафилококова активност са Linezolid и Rifampicin. При Haemophilus influenzaе – Аmoxicillin/Clavulanic acid или цефалоспорини 3-та генерация. Тези две бактерии, след Str. рneumonae, се считат за класически причинители на ППО при деца в училищна възраст, а при по-малките причиняват тежки пневмонии. Аmoxicillin/Clavulanic acid се предпочита и за стартова антибиотична терапия при грип и бактериална коинфекция15,19. При пневмония след варицела или при доказан Streptococcus рyogenes – Benzylpenicillin и Сlindamycin15.
По отношение продължителността на АБ терапия се препоръчват възможно най-кратки ефективни курсове за минимализиране развитието на антибиотична резистентност. Най-добре проучени са 10-дневните антибиотични курсове.
Дискутираната през последните години резистентност при деца се обуславя от редица фактори – широко разпространената употреба на АБ, вкл. такива със субинхибиторни концентрации, голям брой деца с близък контакт, подложени често на АБ лечение и профилактика в детски колективи, носителство на резистентни щамове, брат или сестра под 2 години в домакинството и др.
Нежеланите реакции при лечение с АБ са изключително разнообразни, в зависимост от вида на АБ и индивидуалните особености на пациента. Съществуват някои общи странични ефекти – диария, повръщане, кожни алергии, главоболие и световъртеж, летаргия, безсъние, засягане на черния дроб, бъбреците, гастрит, стомашно кървене и т.н. АБ могат да предизвикат алергични реакции. В много редки случаи АБ може да доведе до тежка животозастрашаваща алергична реакция. Най-честите странични ефекти на АБ със системно действие засягат храносмилателната система. Те се проявяват при около 1 на 10 души. Тези нежелани реакции обикновено са леки и преминават след приключване на курса на лечение. Свързаната с АБ диария (ААД), е диария без доказана друга причина, която се появява във връзка с прием на АБ. Характеризира се с промяна в нормалната честота на изхождане с най-малко 3 редки или воднисти изпражнения в продължение на 3 дни. Ранната поява на диария е в рамките на 2 до 7 дни, при децата се появява по-рано, отколкото при възрастни пациенти на извънболнично лечение. Забавена поява на диария може да възникне в рамките на 2 до 8 седмици след прекратяване приема на АБ.
Пробиотици и антибиотично лечение
Пробиотиците (ПБ) поддържат доброто състояние на стомашно-чревния тракт. Повечето пробиотични бактерии не се размножават в червата и за да имат ефект, те трябва да бъдат набавяни ежедневно и в достатъчно количество за поддържане на оптимално чревно равновесие. ПБ възстановяват нормалната чревна флора (напр. след прием на АБ, лъчетерапия и др.), стимулират имунния отговор.
АБ са ефективни само при бактериални инфекции. За съжаление, при 30-50% от случаите педиатрите ги назначават на деца с неусложнени остри вирусни инфекции на горните дихателни пътища. Резултатите от лечението при неправилен избор на АБ са:
за пациента: реинфекция/рецидив на инфекцията, усложнения, резистентни микроорганизми (MRSA – метицилин/оксацилин-резистентни Staphylococcus aureus, VISA – ванкомицин интермедиерно резистентни Staphylococcі, VRE – ванкомицин-резистентни Еnterococci, ESBLs – exten ded-spectrum beta-lactamases (микроорганозми, резистентни към цефалоспорини и монобактами), PRSP – пеницилин-резистентни Streptococcus pneumoniae);
за обществото: селекция на разистентни щамове и разпространението им в детски градини, училища, държава3.
Резистентността към АБ е една от най-големите заплахи за здравето в световен мащаб. Дискутираната през последните години резистентност при деца се обуславя от редица фактори – широко разпространената употреба на АБ, вкл. такива със субинхибиторни концентрации, голям брой деца с близък контакт, подложени често на антибиотично лечение и профилактика в детски колективи, носителство на резистентни щамове, брат или сестра под 2 години в домакинството и др.19.
За всяка локализация на бактериалния процес съществува относително неголям брой вероятни причинители, което позволява рационален избор на АБ за стартова терапия и евентуална замяна в случай на неефективност. Важно е да се отчита и възрастта на пациента, тъй като характерът на бактериалната флора в различните възрастови групи болни деца е различен20.
Фактори, които благоприятстват липсата на ефект и поява на антибиотична резистентост при деца:
· Погрешна диагноза.
· Назначаване на АБ при вирусна етиология.
· Неправилна антибиотична употреба, кратък курс на лечение.
· Неправилно съхранение на АБ.
· Неправилно разреждане/ приготвяне на АБ.
· Необучен персонал в аптеките.
· Лоши социално-битови условия.
Провеждането на рационална антибиотикотерапия в детската възраст изисква съответна стратегия:
· определяне на показанията за антибиотично лечение (в 70- 85 % от случаите се касае за вирусни инфекции);
· определяне на точния момент за започване на лечението с АБ;
· избор на АБ въз основа на изолирания (или предполагаем) причинител;
· отчитане на фармакокинетиката и фармакодинамиката на препарата с цел достигане на максимална тъканна концентрация на мястото на възпалителния процес;
· съобразяване на избора на АБ със състоянието на детето (възраст, имунитет, съпътстващи заболявания);
· избор на пътя на въвеждане (парентерален, перорален) и на точната доза;
· изключване на алергични прояви;
· определяне на продължителността на лечението;
· антибиотичната терапия трябва да бъде насочена, мощна, с достатъчна, но не излишна продължителност;
· целта е не само ликвидиране на възпалителния процес в острия стадий, но и превенцията на рецидиви.
Послание към клиничната практика
Утвърдените познания за антибактериалните препарати в научно-приложен аспект визират следните основни постановки на антибиотичното лечение:
· Антибиотиците не са антипиретици! Повиш ената температура не е показание за провеждане на антибиотично лечение.
· Преди всяко антибиотично лечение е желателно да се направи опит за изолиране на причинителя.
Литература:
1. WHO-UNICEF Child Health Epidemiology Reference Group Group (CHERG) estimates, 2013
2. New Infectious Diseases Society of America (IDSA) guidelines 2012
3. AustralianMedicinesHandbook. Adelaide; Australian Medicines Handbook PtyLtd, 2011.
4. Hersh AL, Jackson MA, Hicks LA, et al. Princip lesofjudicious antibiotic prescribing for upper respiratory tractinfections in pediatrics. Pediatrics. 2013;132(6):1146-54.
5. Shulman ST, Bisno AL, Clegg HW, et al. Clinical practice guideline for the diagnosis and management of group A streptococcalpharyngitis: 2012 update by the Infectious Diseases Societyof America. ClinInfectDis. 2012; 55(10): e86–102.
6. Bradley J., Byington C., Shah S. et al. The management of communityacquired pneumonia in Infants and children older than 3 months of age: Clinical practice guidelines by the Pediatric Infectious Diseases Society and the Infectious Diseases Society
7. Stuckey-Schrock K., Hayes B.L., George C.M., Community-Acquired Pneumonia in Children; Am Fam Physician. 2012 Oct 1;86(7):661-667.careonline-webcasts/current-diagnosis-treatment-community-acquired-pneu
8. BennettN., R. Steele et al, Pediatric Pneumonia Treatment & Management Updated: 2018 Nov 5, https://emedicine.medscape.com/article/967822treatment#d12
9. Клинична фармакология – 2013, Димитър Терзииванов; Иванка Атанасова
10. Lang S, editor. Guide to pathogens and antibiotic treatment. 7th ed, Auckland; Diagnostic Medlab 2004.
11. Lieberthal AS, Carroll AE, Chonmaitree T, etal. The diagnosis and management of acute otitis media. Pediatrics. 2013;131(3):e964-99.
12. Coker TR, Chan LS, Newberry SJ, et al. Diagnosis, microbial epidemiology, and antibiotic treatment of acute otitis media in children: A systematic review. JAMA. 2010;304(19):2161-9.
13. British Infection Association and Health Protection Agency. Management of infection guidance for primary care for consultation and local adaptation, 2012. Public Health England. Available from: www.hpa.org.uk.
14. Еverard M., Craven V., Fenton P. Community-acquired Pneumоnia, ERS Handbook of Paediatric Respiratory Medicine http://erspublications.com/ content/ers-handbook-of-paediatric-respiratory-medicine
15. Harris M., J. Clark, N. Coote et al., British Thoracic Society Guidelines for the Management of Community Acquired Pneumonia in Children, Thorax 2011;66:ii1eii23. doi:10.1
16. Kuehn BM. Inappropriate Antibiotic Use for Pneumonia Common. Medscape http://www.medscape.com/viewarticle/876918?src=soc_ tw_170313_mscpedt_news_fm_pneumonia#vp_1. March 08, 2017; Accessed: March 14, 2017.
17. Williams DJ, Edwards KM, Self WH, Zhu Y, Arnold SR, McCullers JA, et al. Effectiveness of β-Lactam Monotherapy vs Macrolide Combination Therapy for Children Hospitalized With Pneumonia. JAMA Pediatr. 2017 Dec 1. 171 (12): 1184-1191.
18. White A.R., Kaye C., Poupard J. et al. Augmentin (amoxicillin/clavulanate) in the treatment of community-acquired respiratorytractinfection: a review of the continuing development of an innovative antimicrobial agent. // J Antimicrob Chemother 2004; 53 1: 3-20.
19. Rational use of Antibiotics in Respiratory Tract Infections,©bpacnzAugust2006
20. Lang S, Morris A, Taylor S, Arroll B. Management of common infections in general practice: Part 1. NZ FamPhys 2004; 31(3):176-8.