Антибиотик-асоциирана диария и клостридийна инфекция в детска възраст. Как да ги избегнем?

Брой № 4 (52) / септември 2019, Бактериални респираторни инфекции, придобити в обществото

Елена Лазарова, Детска клиника, Аджибадем Сити клиник, Болница Токуда

 

Кореспонденция: д-р Елена Лазарова, Детска клиника, АджибадемСити клиник, Болница Токуда, бул.“Н.Вапцаров“ 51 В, e-mail: elena.marinkova@acibademcityclinic.bg

 

 

Въпреки че употребата на антибиотици (АБ) в първичната медицинска помощ в Европа варира значително, в много страни те се предписват твърде често. Най-висока степен на употреба се регистрира във Франция (32,2 определени дневни дози [DDD] на 1000 жители на ден), а най-ниска е употребата им в Холандия (10.0 DDD на 1000 жители дневно). Децата са основните потребители на АБ с 3 пъти по-висока честота на приложение от тази при възрастни пациенти. Все по-широко се прилагат в клиничната практика АБ с широк спектър на действие – комбинация от амоксицилин/клавуланова киселина, новите макролиди и хинолони – и намалява употребата на по-старите тясноспектърни пеницилини и цефалоспорини1.

 

Като цяло, всички АБ притежават свойството да провокират прояви, подобни на диария. Според СЗО за диария у деца говорим при увеличаване броя на изхожданията > 3 за 24 ч, промяна в консистенцията на изпражненията (кашави или воднисти), количество на изпражненията >10 ml /кг т.м. за кърмачета и >200 г/дневно за по-големи деца.

 

Честа нежелана реакция, свързана с антибиотичната терапия, е антибиотик-асоциирана диария (antibioticassociated diarrhea – AAD), определена като иначе необяснима диария, която възниква 2 часа от началото на антибиотичната терапия, но може да е налице до 2 месеца след преустановяването й. Не се доказват други причини за диарията като вирусни гастроентерити, бактериални инфекции, приложение на лаксативи или диария с друг произход2.

 

Честота

 

Антибиотик-асоциираната диария (ААД) е много подобре проучена у възрастни пациенти и в годините честотата й нараства. В САЩ са регистрирани 453 000 случая през 2013 г., 29 300 смъртни случая и увеличени разходи за здравеопазването от 3427 $ – 9960 $ за пациент. Липсват данни за тежестта и разходите на AAД в педиатричната популация, но тя се свързва с по-продължителна хоспитализация, повишени разходи за здравеопазване, риск от смъртност и придобиване на други нозокомиални инфекции.

 

В детска възраст AAД се наблюдава между 4,3%-80%, средно 22% у децата на възраст от 1-18 години. Тези вариации в честотата се обуславят от няколко фактора: възраст, вид на прилагания АБ. От раждането до 6 месеца кърмачетата са протектирани от предаваните с майчина кърма антитела и нейния бифидогенен ефект, обуславящ нормална чревна микробиота3. В проучване от Тайланд 6.2% от 225 деца са имали AAД при лечение с амоксицилин в комбинацията с клоксацилин (най-често предписвани АБ). Налице е тенденция към по-висока честота на AAД в групата на пациенти, лекувани с амоксицилин/клавуланова киселина (16,7%) в сравнение с амоксицилин (6,9%) и еритромицин (11,1%), въпреки тя да не е статистически значима. Проучването не показва връзка между възраст или високата доза на използваните АБ. Начинът на приложение на АБ (орално или парентерално) не повлиява честотата на ААД4. В проучване, обхващащо 650 деца на възраст от 1 месец до 15,4 години, лекувани в амбулаторни педиатрични практики с орален АБ за различни по вид инфекции и проследени 11 месеца, честотата на ААД е значително по-висока в групата под 2 години (61 деца от 336-18%), отколкото в тази над 2 години (10 от 314 – 3%; Р <0.001). АБ, с които е свързана ААД в това проучване, са: пеницилин G и V (3%), пеницилин А и М (11%), амоксицилин/клавуланова киселина (23%), цефалоспорини (9%), макролиди (8%), триметоприм-сулфаметоксазол (6%) и еритромицин (16%). Доказана е статистически значима разлика между времето на поява на ААД с амоксицилин/клавуланова киселина в сравнение с всички други АБ (Р=0.003). Тази разлика е статистически значима при поява на диария по време на периода на лечение, но не и след спиране на терапията. Най-висок риск от поява на диария се отчита при прием на амоксицилин/клавуланова киселина 2,43 (1,4–4.21) и 3.5 (1.89–6.46) и възраст под 2 г. Честотата на AAД не се влияе от естеството на инфекцията, наложила антибиотична терапия4,5.

 

 

Етиология и патогенеза на антибиотикасоциирана диария

 

Храносмилателната ситема представлява сложна и динамична микробиална екосистема. Използването на съвременни методи в молекулярната биология допринесе за по-нататъшно разбиране на разнообразието на чревната микробиота, която включва стотици различни видове, образуващи сложна и силно интерактивна биомаса (чревен микробиом) от най-малко 1014 бактерии в рамките на човешкия стомашно-чревен тракт (фиг. 1) 6.

 

В рамките на първите няколко часа от раждането настъпва процесът на чревна колонизация, повлияващ се от различни фактори – гестационна възраст, начин на раждане, начин на хранене и генетични фактори. Той е значително забавен у деца, родени с ниско тегло и по оперативен механизъм и особено след приложение на АБ. В края на първата седмица у деца, родени пер виас натуралис и естествено хранени, преобладават в изпражненията бифидобактерии, а у изкуствено хранените Вacteroides, E.coli. Кърмаческата чревна флора достига възрастов тип към 2-годишна възраст, изпълнявайки редица функции – трофична, бариерна, метаболитна и имунологична, както и участва активно в поддържането на енергийната хомеостаза.

 

Патогенезата на ААД не е точно установена. Предполагат се множество механизми. Ясно е, че нарушената чревна микробиота е ключова – промени в микроорганизмите в дебелото черво намаляват метаболизма на късоверижните мастни киселини с настъпващи промени в рН на чревното съдържимо и последващ осмотичен ефект. Нарушение в метаболизма на въглехидратите като следствие от променената чревна микробиота може да предизвика диария, подобна на патофизиологията на лактозна непоносимост. АБ, които нарушават по-сериозно анаеробната флора, са рискови за тежко протичаща ААД7. Някои АБ могат да повлияват и мотилитета на чревния тракт – еритромицинът ускорява изпразването на стомаха, амоксицилин/клавуланова киселина стимулира моториката на тънкото черво4.

 

Въпреки че етиологията на ААД е различна и не всички патогени са идентифицирани, почти една трета от случаите на AAД се дължат на C. difficile (22% -30%), вируси (25%), C. perfringens (3% -21%), Staphylococcus aureus (1% -28%) и по-рядко Klebsiella oxytoca (2% -3%)3.

 

Клинична картина на антиботикасоциирана диария

 

Средната продължителност на ААД е от 2-6 дни, обикновено докато децата са на антибиотична терапия (85% -92% от случаите). Само в 8% -15% се съобщава за ААД със забавено начало. Тежестта на педиатричната ААД варира от лека, самоограничаваща се диария до умерена диария. В проучване на 250 педиатрични пациенти на възраст от 5-12 години с клиника на диария (липса в 82% на C. Difficile) в 16% се регистрира тежка диария, 36% от децата са с коремна болка и 11% съобщават за повръщане. При симптоми на тежка диария (> 10 дефекации/дневно) ААД може да доведе до сериозни електролитни нарушения и дехидратация3.

 

Clostridium difficile (CD)-асоциирана диария

 

В 20-30% от случаите на ААД причинител е Clostridium difficile. C difficile (CD) е Грам-положителен, спорообразуващ анаероб, токсин-продуциращ стомашночревна бактерия, първоначално изолиран от изпражненията на здрави новородени през 1935 година. Отговорен е за широк спектър от заболявания при децата, вариращи от самоограничаваща се секреторна диария до животозастрашаващи състояния, като псевдомембранозен колит, токсичен мегаколон, перфорация на червата и септичен шок.

 

Все още остава неразгадано напълно асимптомното носителство и висока колонизация с CD у новородени и кърмачета, вариращо от 2,5%-90%. Този факт може би се дължи на липса на рецептори за CD токсин в неонаталния колон. Някои фактори, като ниско тегло при раждане, продължителен престой в интензивни отделения, лечение с АБ, изкуствено хранене допринасят за този висок процент на колонизация с клостридийни бактерии (табл. 2) 3,8.

 

 

Употребата на АБ е важен стимул за развитието на CD инфекция. Повишеният риск обикновено се дължи на промени в чревната микробиота, които позволяват на CD да се размножава. Предава се по фекално-орален път. Честотата на CD асоцирана диария варира от 0-8%, средно 4% от метанализ на 6 клинични проучвания. В Индийската педиатрична популация честотата е 3,6%. В Бразилия от 30 деца на стационарно лечение и 51 амбулаторни пациенти клостридиум дифициле–асоциирана диария се установява съответно у 2 деца (6.6%) и у 6 амбулаторни пациенти (11.7%). Пикът на заболяването е от 1–5 години.

 

Всички AБ могат да индуцират клостридийна инфекция, но някои по-често от останалите:

 

 

Патогенеза

 

Основната защитна бариера срещу клостридийната инфекция е нормална чревна микробиота. Инфекцията с C. difficile се среща най-вече в резултат на трансмисия на спори. Те са устойчиви на топлина, киселини и антибиотици. Основните вирулентни фактори на CD, токсинA (TcdA), наричан ентеротоксин, и токсин B (TcdB) – цитотоксин, представляват мощни моногликозилтрансферази, които могат да нарушат чревния епител. Гените, кодиращи TcdA (tcdA) и TcdB (tcdB), са разположени в локус 19,6-kb на бактериалната хромозома, която съдържа още 3 допълнителни гена (tcdR, tcdE и tcdC). TcdR кодира RNA полимеразен фактор, който участва в up-регулация на токсиновата експресия, tcdE кодира бактериофагов холин, необходим за токсиновата секреция и tcdC кодира down-регулатор на TcdR. Третият несвързан бинарен токсин (CDT) се намира в 23% от CD, но ролята му в болестта остава неясна. Този токсин е кодиран от отделна област на хромозомата (CdtLoc), съдържаща гени за двата компонента на CDT (cdtA и cdtB) и регулаторен ген (CdtR). CD щамове, носещи TcdC или щамове, продуциращи бинарния токсин, се считат за попатогенни(8,9). Токсините се транспортират до клетъчната цитоплазма, където инактивират нискомолекулни глутамил транспептидаза (GTP) свързващи протеини, участващи в полимеризацията на актин и стабилизацията на клетъчния цитоскелет. В резултат на това възпалителният процес се засилва. В по-тежки случаи настъпват микроулцерации, покрити с псевдомембрани (съставени от разрушени чревни клетки, неутрофили и фибрин) на повърхността на чревната лигавица. Проучвания показват, че TcdB е с по-мощен ефект, докато TcdA е по-слаб, но и двата токсина са в състояние да предизвикат инфекция самостоятелно. Освен това, многобройни цитокини играят роля в патогенезата на заболяването, включително IL-8, IL-1β, IL-6, TNFa, INFγ и левкотриен B410.

 

Клинична картина

 

Клиничното представяне на CD инфекция у децата се различава значимо от възрастните пациенти. Симптоматиката варира в широки граници, от лека до умерена водниста или кървава диария, фебрилитет, безапетитие, коремна болка, загуба на тегло до токсичен мегаколон, който е най-честата причина за смърт. Тези симптоми обаче не са нито по-чести, нито специфични за децата с СД-АД в сравнение с диария с друга етиология (8,9). Инкубационният период по литературни данни е от 2-9 дни.

 

Сред 200 канадски деца с клостридийна инфекция 79% имат водниста диария и 12,5% кървава диария, а сред 45 индийски деца се регистрира фебрилитет – 84%, умерена диария (7-10 дефекации / на ден) – 60%, коремна болка (40%) и кървава диария (24%)(8).

 

· Тежки (фулминантни) форми на CD инфекция, водещи до токсичен мегаколон, псевдомембранозен колит с фатален изход рядко се срещат при деца. В единични пилотни проучвания в САЩ само в 8% от случаите в различни възрастови групи се доказват тежки форми на болестта. Известните клинични и лабораторни параметри, дефиниращи болестта като тежка у възрастните пациенти (левкоцити > 15 103 / mL или < 5 103 / mL, албумин < 2.5 g / dL, повишен, коригиран с възрастта, креатинин, видима или микроскопски открита кръв в изпражненията, фебрилитет 38.5GDH (glutamate dehydrogenase) EIA – бърз и относително евтин, но липсва висока специфичност за токсигенните форми. Използва се като начален скринингов тест.

 

· Toxin A / B EIA – висока специфичност, но различна степен на чувствителност.

 

· Toxin A /B PCR – високочувствителен и специфичен тест за доказване гените на токсин А/В.

 

· Клетъчна култура – референтен стандартен тест, рядко се извършва в повечето лаборатории, трудоемък е и не доказва продукция на токсини.

 

Лечение

 

Първа стъпка в терапията е прекъсване при възможност на антибиотичната терапия. При необходимост от такъв избор на АБ с най-нисък риск за развитие на ААД. При лека до умерена диария използването на орален рехидратиращ разтвор е достатъчно за овладяване на симптоматиката. Не се препоръчва приложение на антимотилитетни средства.

 

През 2017 година бяха публикувани препоръките на Американската асоциация по педиатрия (ААР) и Американската асоциация по инфекциозни болести (IDSA) за лечение на CD инфекция у децата. При първи нетежък епизод терапията стартира с орален метронидазол в доза 7.5 mg/kg 3 или 4 пъти дневно за 10 дни, максимална доза 500 mg или орален ванкомицин 10 mg/ kg 4 пъти дневно за 10 дни, максимална доза 125 mg. При тежки/фулминантни форми ванкомицин -10 дни перорално в същата дозировка с ректално приложение: 1–3 г.: 250 mg/50 mL/ на 6 ч, ректално, 4–9 г.: 375 mg/75 mL /на 6 ч, ≥10 г. 500 mg/100 mL всеки 6 ч. или в комбинация с венозен метронидазол10 mg/kg 3пъти дневно, максимум 500 mg. При първи рецидив отново препоръките са за перорално приложение на метронидазол и ванкомицин. При втори рецидив се прилагат т.н пулсови режими с ванкомицин, венозни имуноглобулини. В момента в Северна Америка и Европа се провежда многоцентрово RCT проучване за изследване на безопасността и ефикасността на пероралния фидаксомицин при деца с CD инфекция8,12-14.

 

Превенция на антибиотик-асоциирана диария и Cl. difficile инфекция

 

Ограничаване на употребата на АБ, когато е възможно, и особено на широкоспектърните, е основна мярка в превенцията на диарията. Не трябва да се пренебрегва спазването на хигиенни норми и правила от болните, техни близки и медицински персонал. Използването на предпазни средства за еднократна употреба – ръкавици, престилки, дезинфекция на термометри, медицинска апаратура и хигиена в болничните помещения. При наличие на клостридийна инфекция добра хигиена е измиване на ръцете с вода и сапун, тъй като дезифенктанти на спиртна основа не унищожават спорите15.

 

Пробиотици

 

В последните години са публикувани неоспорими научни доказателства за ползите от пробиотиците (ПБ). През 2014 г. експертите на Международната асоциация за ПБ и пребиотици (International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics – ISAPP) допълниха и разшириха определението на СЗО за ПБ. Дефинираха ги като „живи микроорганизми, които приложени в адекватни количества, имат ползи за здравето на човека 16,17. Имайки предвид, че АБ променят биологичния баланс на чревната микробиота и могат да водят до растеж на патогенни бактерии като C. Difficile, прилагането на ПБ е привлекателен начин за модулиране на чревната флора и превенция на тези състояния. Въз основа на метаанализ на редица рандомизирани клинични проучвания (табл. 3) се доказват ползите от приложението на определени пробиотични щамове за превенция на ААД и клостридийна инфекция в детска възраст18-23.

 

 

В проучване, обхващащо 1246 деца, резултатите показват 52% намаление на риска от ААД при използване на ПБ, независимо от щама и вида на прилагания АБ18. В обобщения анализ на 23 педиатрични проучвания с 3938 деца авторите отчитат честота на ААД в 8% в групата с ПБ, спрямо 19% в групата без и намаляване на риска с 54%. През 2016 г. метаанализ на 4 педиатрични проучвания с 938 пациенти доказва статистически значимо намаляване на риска от CD-асоциирана диария при приложение на щамовете LGG и S. boulardii, съответно в 6,7% и 58,5%23.

 

Въз основа на повече от 21 педиатрични рандомизирани проучвания и анализ на резултатите работната група за ПБ към ESPGHAN (Европейската асоциация по детска гастроентерология, хепатология и хранене) публикува през 2016 г. препоръки за приложение на ПБ за превенция на ААД и CD инфекция. Тя силно препоръчва употребата на L. Rhamnosus GG или S. Boulardii CNCMI-745 за профилактика на ААД и на S. Boulardii CNCMI-745 за профилактика на CD. Няма точно установена дозировка на препоръчаните ПБ, но експертите на ESPGHAN отчитат най-голям ефект при прилагане на L. Rhamnosus GG във високи дози (1-2 х 1010CFU), а за S. boulardii не помалко от 250 мг, но не повече от 500 мг22,23. ПБ, за които все още липсват достатъчно научни данни, за да бъдат препоръчани, са: Bacillusclausii, смес Lacidophilus/L. bulgaricus, Lacidophilus/Bifidobacterium infantis, Blongum PL03/L. rhamnosus KL53A/L. plantarum PL02 24,25.

 

Послания за клиничната практика

 

1. Употребата на АБ може да обуслови диария по различни механизми, включително осмотична (нарушена чревна микробиота с последваща малабсорбция на късоверижни мастни киселини), колонизация и бактериален свръхрастеж на токсин-секретиращ Clostridium difficile.

 

2. Прекратяване на антибиотичната терапия е първа стъпка в лечението. Прилагането на орален рехидратиращ разтвор в повече от случаите е достатъчен за повлияването на пациентите. Не се препоръчва употреба на антиперисталтични медикаменти.

 

3. Тестване у кърмачета до 12 месеца за CD не се препоръчва поради висока степен на асимптомна колонизация. Допуска се при деца с вроден мегаколон. Положителни тестове при деца над 3-годишна възраст доказват клостридийна инфекция, особено при анамнеза за лечение с АБ, имунен дефицит или други съпътстващи заболявания.

 

4. Фиброколоноскопия се препоръчва само при суспектни клинични и лабораторни данни за псевдомембранозен колит.

 

5. Лечението на клостридийната инфекция се провеж да с метронидазол и ванкомицин. Новият АБ фидаксомицин и фекална трасплантация са в процес на клинични проучвания в детска възраст.

 

6. Спазването на хигиенни норми и правила, прием на пробиотичните щамове S. boulardii, Lactobacillus rhamnosus GG и разумната употреба на АБ са основни мерки в превенцията на антибиотик-асоциирана диария и клостридийна инфекция.

 

Литература:

 

1. Hania Szajewska, Marek Ruszczynski and Andrzej Radzikowski, Probiotics in the prevention of antibiotic-associated diarrhea in children. A meta-analysis of randomized controlled trials, J Pediatrics, 2006 Sep;149(3): 367-372

 

2. Christina M. Surawicz, Antibiotic-Associated Diarrhea in Children: How ManyDirty Diapers?, J Ped Gastroenterol Nutr 2003;37:22–26.

 

3. Lynne Vernice McFarland, Metehan Ozen, et al. Comparison of pediatric and adult antibiotic-associated diarrhea and Clostridium difficile infections, World J Gastroenterol 2016 March 21; 22(11): 3078-3104

 

4. Alam and Mushta, Antibiotic Associated Diarrhea in Children, Indian Pediatrics, Vol. 46, June 17, 2009

 

5. Dominique Turck, Jean-Paul Bernet, Jacques Marx et al. Incidence and Risk Factors of Oral Antibiotic-Associated Diarrhea in an Outpatient Pediatric Population, J Pediatr Gastroenterol Nutr, Vol. 37, No. 1, July2003

 

6. F.M. Ruemmele, D. Bier, zP. Marteau et al. Clinical Evidence for Immunomodulatory Effects of Probiotic Bacteria, J Pediatr Gastroenterol Nutr, Vol. 48, No. 2, February 2009

 

7. Christina M. Surawicz, Antibiotic-Associated Diarrhea in Children: How Many Dirty Diapers?, J Ped Gastroenterol Nutr 2003;37:22–26.

 

8. Elena Borali and Costantino De Giacomo. Clostridium Difficile Infection in Children: A Review, JPGN 2016;63: e130–e140

 

9. R. Del Prete, L. Ronga, G. Addati et al. Clostridium difficile. A review on an emerging infection, Clin Ter 2019; 170 (1): e41-47.

 

10. Jacek Czepiel, Mirosław Dróżdż, Hanna Pituch et al. Clostridium difficile infection: review, European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases (2019) 38:1211–1221

 

11. Benjamin H Mullish and Horace RT Williams. Clostridium difficile infection and antibiotic-associated diarrhea, Clinical Medicine 2018, Vo.3:237-41

 

12. Christopher T. Campbell, Margaret Oates Poisson, PharmD; and Elizabeth Oates Hand. An Updated Review of Clostridium difficile Treatment in Pediatrics, J Pediatr Pharmacol Ther 2019 Vol. 24 No. 2

 

13. Jung Ok Shim, Clostridium difficile in Children: To Treat or Not to Treat? Pediatr Gastroenterol Hepatol Nutr 2014 June 17(2):80-84

 

14. Amanda R D’OstrophTsz-Yin So. Treatment of pediatric Clostridium difficile infection: a review on treatment efficacy and economic value, Infection and Drug Resistance 2017:10 365–375

 

15. ААР, Clostridium difficile Infection in Infants and Children. PEDIATRICS Volume 131, Number 1, January 2013

 

16. Hill C, Guarner F, Reid G, et al. Expert consensus document. The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics consensus statement on the scope and appropriate use of the term probiotic. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2014;11(8): 506-14.

 

17. Iva Hojsak, Probiotics in Children: What Is the Evidence? Pediatr Gastroenterol Hepatol Nutr 2017 September 20(3):139-146

 

18. Videlock EJ, Cremonini F. Meta-analysis: probiotics in antibiotic-associated diarrhoea. Aliment Pharmacol Ther. 2012;35(12):1355-69

 

19. Goldenberg JZ, Lytvyn L, Steurich J et al. Probiotics for the prevention of pediatric antibiotic associated diarrhea (Review), Cochrane Database of Systematic Reviews, Copyright © 2015 The Cochrane Collaboration. Published by John Wiley & Sons, Ltd.

 

20. Johnston BC, Goldenberg JZ, Parkin PC. Probiotics and the prevention of antibiotic-associated diarrhea in infants and children. JAMA. 2016; 316(14):1484-5.

 

21. H. Szajewska, M. Kołodziej. Systematic review with meta-analysis: Saccharomyces boulardii in the prevention of antibiotic-associated diarrhea, Aliment Pharmacol Ther 2015; 42: 793–801

 

22. H. Szajewska, M. Kołodziej. Systematic review with meta-analysis: Lactobacillus rhamnosusGG in the prevention of antibiotic-associated diarrhoea in children and adults

 

23. Lau CS, Chamberlain RS. Probiotics are effective at preventing Clostridium difficile-associated diarrhea: a systematic review and meta-analysis. Int J Gen Med. 2016; 9:27-37

 

24. Sebastián Posada Bustos, José Fernando Vera Chamorro. Probiotics in Acute, Antibiotic-associated and Nosocomial Diarrhea: Evidence in Pediatrics, Rev Colomb Gastroenterol / 33 (1) 2018

 

25. Hania Szajewska, Roberto Berni Canani, Alfredo Guarino et al. Probiotics for the Prevention of Antibiotic-Associated Diarrhea in Children, JPGN Volume 62, Number 3, March 2016


 

Вашият коментар