Румяна Симеонова, Магдалена Кондева, Георги Момеков
Катедра по фармакология, фармакотерапия и токсикология, Фармацевтичен факултет, МУ-София.
Юлиян Войников
Катедра по химия, Фармацевтичен факултет, МУ-София
Кореспонденция: проф. Георги Цв. Момеков, д.ф.,Фармацевтичен факултет, МУ-София, ул. „Дунав“ 2, София 1000 e-mail: gmomekov@gmail.com
Съвременното лечение с инхалаторни симпатикомиметици се провежда изключително с на високоселективни пълни или парциални агонисти на β2-рецепторите1-10. Лекарственият дизайн при разработването на инхалаторните β-агонисти първоначално е насочен към преодоляване на проблемите, свързани с прототипа isoprenaline, който е синтетичен аналог на адреналина, при който метиловата група е заместена с изопропилов фрагмент5,9,11. Това лекарство е абсолютно неселективно, като афинитетът му към кардиалните β1-рецептори е дори по-висок от този към белодробните β2 и съответно употребата му при астма е била асоциирана с риск от тахикардия и аритмии12. Наред с това изопреналинът е с катехоламинова структура и бързо се инактивира от убиквитерния ензим катехоламин-О-метилтрансфераза (COMT), което обуславя бързонастъпващ, но краткотраен ефект, както и ниска бионаличност при евентуално перорално приложение9. Този проблем е разрешен чрез създаване на резорциновия аналог оrciprenalin (mеtaproterenol) или чрез замяна на фенолните групи с алтернативни заместители, при което се получават бронходилататори (БДТР), които не са субстрати на COMT9. Първият селективен β2-агонист е salbutamol, който има краткотраен ефект и е отправна точка за разработване на редица аналози, в т.ч. fenoterol и terbutaline, разглеждани като краткодействащи β2-агонисти (КДБА, SABA)9. В последствие, в резултат на модифициране структурата на КДБА са създадени и дългодействащите, високоселективни β2-агонисти (ДДБА, LABA) – salmeterol и formoterol, които се прилагат 2 пъти на ден5,8,9,11. В последните години бяха комерсиализирани няколко от така наречените ултра-ДДБА, с 24-часов бронходилатиращ ефект, с важно значение за лечението на ХОББ7,9,13-20. В настоящия обзор накратко са прегледани особеностите на рецепторната фармакология, връзките структура активност и подходите за рационален лекарствен дизайн на този клас БДТР.
Адренергични рецептори и клетъчни ефекти
Функционални студии недвусмислено показват, че стимулирането на адренергичните рецептори в бронхиалното дърво е съпроводено от бронходилатация, което формира парадигмата за прилагане на симпатикомиметици при астма и ХОББ9. В белодробната тъкан е налице значителна експресия на β-адренергични рецептори (βAR), като тя не е ограничена само до гладкомускулните клетки12,21. Понастоящем са охарактеризирани 3 субтипа β-адренергични рецептори, а именно β1, β2 и β3, които са представители на GPCR рецепторната фамилия и се характеризират със значителна степен на хомология (около 65-70%). Приблизително 70% от адренергичните рецептори в белия дроб са от β2 субтип9,12,21. Тези рецептори са локализирани в бронхиалната мускулатура, епителните клетки, съдовите миоцити и субмукозните жлези, докато белодробни β1-рецептори се откриват само в жлезистия епител и алвеолите9. Важно е да се отбележи, че β2-рецептори са експресирани и по повърхността на мастоцитите, макрофагите, еозинофилите, ендотелните клетки и др.1,9.
Свързването на ендогенните катехоламини с β2-рецепторите в гладкомускулните клетки рекрутира Gs-протеин, който от своя страна активира аденилатциклазата (АЦ) и отваря специфични калиеви канали. АЦ трансформира АТФ в основния клетъчен посредник на симпатиковата активация цикличен аденозин монофосфат (цАМФ), който активира протеинкиназа-А (ПК-А) с каскадно фосфолириране на ключови регулаторни молекули, в т.ч. киназата на леките вериги на миозина (КЛВМ), което води до гладкомускулна релаксация1,12,21. Активирането на калиевите канали води до калиев ефлукс, мембранна хиперполяризация и вторично потискане на активността на потенциал-зависимите калциеви канали от L-тип. Мембранната хиперполяризация и намаленият калциев инфлукс на свой ред допринасят за релаксацията на гладката мускулатура на бронхите или други таргетни тъкани. Под действие на цАМФ се активира и EPAC (exchange protein directly activated by cAMP), което води до инхибиране на абнормната гладкомускулна пролиферация, стояща в основата на бронхиалното ремоделиране. Ефектите на цАМФ се преустановяват под действието на фосфодиестеразите, които го превръщат в неактивен 5’-АМФ1,12.Клетъчните и молекулните сигнални механизми, медииращи вегетативната регулация на тонуса на гладката мускулатура на дихателните пътища, като фармакологична основа на действието на БДТР, са обобщени схематично на фиг. 1.
Лекарствен дизайн на селективни β2-агонисти
Независимо от това, че адреналинът е мощен БДТР, неговата роля при тези хронични състояния е ограничена, до голяма степен по фармакологични съображения – отсъствие на селективност към бета-рецепторите, тъканно поемане и бързо разграждане, под действие на СОМТ1,12. Първият клинично използван β-агонист e isoprenaline, при който въвеждането на обемистия изопропилов радикал елиминира афинитета към алфа рецепторите12. Това постулира хипотезата, че природните катехоламини, независимо от припокриващите се ефекти, имат различни механизми на взаимодействие с алфа и бета рецепторите22. Повишаването на тропизма към бета-рецептора от обемисти заместители при аминогрупата дава основание да се предположи, че при тях е налице хидрофобен „джоб“, способен до поеме тези алкилни заместители. Допълнителното нарастване на размерите и липофилността на тези функционални групи елиминира афинитета към алфа рецепторите и повишава свързването с β2AR1,12,22. Хипотетичните свързващи места на катехоламините с адренергичните рецептори, обуславящи този тропизъм, са представени схематично на фиг. 2.
Другият проблем, а именно бързият метаболизъм на природните катехоламини и на изопреналина под действие на СОМТ е преодолян чрез модифицирне на заместителите в ароматното ядро12. При orciprenaline е промена позицията на хидроксилните групи, като вместо дериват на катехола, този симпатикомиметик съдържа резорцинов фрагмент, което елиминира действието на СОМТ22. Алтернативна и много по-успешна стратегия е заместването на метахидроксилната група с подходящ заместител, който запазва способността за формиране на водородни връзки в лиганд-свързващия домейн на бета-рецептора, но не позволява ензимната биотрансформация9. На практика всички клинично използвани БДТР имат модифициран заместител на мета-позицията в ароматното ядро1,9,12. Връзките структура-действие, залегнали в основата на научноизследователските програми за разработване на адренергични агонисти като БДТР и специфичните механизми на взаимодействие с епитопите в β2-рецептора, са представени на фиг. 3. Структурните формули на клинично използваните лекарства от този клас са обобщени на фиг. 4, с акцент върху основните модификации, обуславящи рецепторната селективност и елиминирането на СОМТмедиирания метаболизъм.
Първият успешен β2 агонист е salbutamol, при който рецепторната селективност е осигурена от обемистия терт-бутилов заместител при аминогрупата, а попродължителният ефект е обусловен от замяната на m-хидроксилната група в ароматното ядро с хидроксиметилов радикал, който елиминира действието на COMT. Salbutamol e около 2000 пъти по-активен в белодробната тъкан, отколкото в сърцето, но се използва само за овладяване на остър бронхоспазъм и се разглежда като прототипния КДБА (SABA)22.
Модифицирането на структурата му посредством въвеждане на обемист липофилен заместител с етерна функция и ароматно ядро, при запазване на хидроксиметиловия радикал води до създаването на salmeterol, класифициран като ДДБА (LABA). Хидрофобната странична верига на това лекарство служи като липидна „котва“, която се свързва с хипотетичен „екзо-сайт“ в рецептора и не позволява трайното дисоцииране на този медикамент от мембраните на гладкомускулните клетки, където са eкспресирани и фармакологичните му мишени. Етерната група от страничната верига вероятно участва във формиране на водородна връзка с функционални групи от рецепторния „екзо-сайт“. С това се обяснява уникалният профил на салметерол с бавно начало и продължителен 12 часов бронходилатиращ ефект9.
Другият класически ДДБА e formoterol. Това лекарство също съдържа обемист заместител при ароматното ядро, но елиминирането на СОМТ-инактивирането е постигнато посредством въвеждане на формамиден фрагмент на мета-място в ароматното ядро. Формотеролът има продължителен ефект, но за разлика от салметерола при него бронходилатацията настъпва бързо, което позволява да се използва и за овладяване на остра симптоматика. По тази причина добре известната SMARTконцепция за лечение на астма почива на фиксирани дозови комбинации на формотерола с ИКС17,23,24.
Indacaterol e първият ултра-LABA препарат, който е разрешен за употреба през 2009 в САЩ и през 2011 в ЕС9,10,15,16,18. Индакатерол се характеризира с висока липофилност и значително прицелно натрупване в т. нар. мембранни липидни рафтове – специфични зони от клетъчната мембрана, където са “закотвени” мембранните рецептори9. По тази причина, след еднократен дневен прием индакатерол, поради натрупването си в тези специфични мембранни домейни, осигурява персистиращо активиране на адренергичните рецептори и 24-часов бронходилатиращ ефект25. Това лекарство съдържа хинолонова система, която е миметик на катехоламиновия фрагмент, а тропизмът му към β2-рецепторите и продължителното действие са постигнати посредством въвеждане на хидрофобен инданов заместител при амино-групата22.
Olodaterol е друг ултра-ДДБА, който е разрешен за употреба в Европа през 2013, а година по-късно в САЩ4,7,9,26. Той, подобно на индакатерол, също съдържа бицикличен фрагмент, имитиращ структурата на катехоловия участък на природните адренергични агонисти и липофилна верига, завършваща с ароматен заместител при аминогрупата4,7,9,26. Липофилният заместител осигурява продължителния бронходилатиращ ефект, а кислородът от метокси групата, подобно на етерн ата функционална група при салметерол, вероятно формира водородни връзки с хипотетичния „екзосайт“22.
Vilanterol trifenatate е нов ДДБА, който е разработен чрез оптимизиране структурата на салметерола и подобно на прототипа си е парциален агонист с дълъг липофилен заместител при аминогрупата8,9,19,27. Той има по-висока вътрешна активност от салметерол и по-бързо настъпващо действие. Освен това, при разработването му е търсена минимална системна експозиция, като в структурата му е въведена допълнителна етерна група в страничната верига, която обуславя както формиране на водородни връзки, така и бърз предсистемен метаболизъм с минимална бионаличност на попадналия в гастроинтестиналния тракт БДТР22.
Послания за клиничната практика
1. КДБА и ДДБА са високо селективни агонисти на адренергичните рецептори, създадени чрез модифициране структурата на прототипния БДТР isoprenaline.
2. Въведените функционални групи позволяват прицелно модифициране както на фармакодинамичните характеристики, така и на ретенцията в белодробната тъкан след инхалиране. 3. Клиничният успех на тези лекарства е христоматиен пример на успешна транслация на изследователски програми за рационален лекарствен дизайн. Самостоятелно или в комбинация с хоминолитици или кортикостероиди тези лекарства промениха както терапевтичните стратегии при астма и ХОББ, така и качеството на живот на пациентите. Несъмнено е извървян дълъг път от първите стъпки с isoprenaline, който е печално известен с епидемия от внезапна смърт при млади астматици през 60-те години на миналия век, малко след клиничното му апробиране като инхалаторен БДТР.
Литература:
1. Undem BJ. Pharmacotherapy of asthma. In: Brunton LL, Lazo JS, Parker KL, eds. Goodman & Gilman‘s The Pharmacological Basis of Therapeutics (11th Ed). 11 ed. New York: McGraw Hill; 2006: 717-36.
2. Lal C, Strange C. A review of current and developing fixed-dose LABA/ LAMA combinations for treating COPD. Expert Opin Pharmacother 2017.
3. Rodrigo GJ, Price D, Anzueto A, et al. LABA/LAMA combinations versus LAMA monotherapy or LABA/ICS in COPD: a systematic review and meta-analysis. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2017; 12: 907-22.
4. Cazzola M, Rinaldi B, Luca G, Ora J. Olodaterol for the treatment of asthma. Expert Opin Investig Drugs 2016; 25(7): 861-6.
5. Schofield ML. Asthma pharmacotherapy. Otolaryngol Clin North Am 2014; 47(1): 55-64.
6. Cazzola M, Matera MG. Bronchodilators: current and future. Clin Chest Med 2014; 35(1): 191-201.
7. Gibb A, Yang LP. Olodaterol: first global approval. Drugs 2013; 73(16): 1841-6.
8. Cazzola M, Rogliani P, Segreti A, Matera MG. An update on bronchodilators in Phase I and II clinical trials. Expert Opin Investig Drugs 2012; 21(10): 1489-501.
9. Cazzola M, Page CP, Calzetta L, Matera MG. Pharmacology and therapeutics of bronchodilators. Pharmacol Rev 2012; 64(3): 450-504.
10. Cazzola M, Segreti A, Matera MG. Novel bronchodilators in asthma. Curr Opin Pulm Med 2010; 16(1): 6-12.
11. Galanter JM, Boushey HA. Drugs used in asthma. In: Katzung BG, Trevor AJ, eds. Basic & Clinical Pharmacology, 13th Ed. New York: McGraw Hill Education; 2015: 336-54.
12. Westfall TC, Westfall DP. Adrenergic agonists and antagonists. In: Brunton LL, Lazo JS, Parker KL, eds. Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11th Ed. New York: McGrow Hill 2006: 237-96.
13. Cazzola M, Matera MG. Long-acting beta(2) agonists as potential option in the treatment of acute exacerbations of COPD. Pulm Pharmacol Ther 2003; 16(4): 197-201.
14. Cazzola M, Hanania NA. The role of combination therapy with corticosteroids and long-acting beta2-agonists in the prevention of exacerbations in COPD. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2006; 1(4): 345-54.
15. Matera MG, Cazzola M. Ultra-long-acting beta2-adrenoceptor agonists: an emerging therapeutic option for asthma and COPD? Drugs 2007; 67(4): 50315.
16. Cazzola M, Matera MG. Novel long-acting bronchodilators for COPD and asthma. Br J Pharmacol 2008; 155(3): 291-9.
17. Cazzola M, Tashkin DP. Combination of formoterol and tiotropium in the treatment of COPD: effects on lung function. COPD 2009; 6(5): 404-15.
18. Cazzola M, Proietto A, Matera MG. Indacaterol for chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Drugs Today (Barc) 2010; 46(3): 139-50.
19. Scott LJ, Hair P. Umeclidinium/Vilanterol: first global approval. Drugs 2014; 74(3): 389-95.
20. Cazzola M, Calzetta L, Matera MG. Aclidinium/formoterol fixed-dose combination for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Drugs Today (Barc) 2015; 51(2): 97-105.
21. Westfall TC, Westfall DP. The autonomic and somatic motor nervous systems. In: Brunton LL, Lazo JS, Parker KL, eds. Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11th Ed. New York: McGrow Hill 2006: 137-82.
22. Patrick GL. Chapter 23. Drugs acting on the adrenergic nervous system. An introduction to Medicinal Chemsitry, Sixth Edition. Oxford: Oxford University Press; 2017: 654-77.
23. Goldsmith DR, Keating GM. Budesonide/formoterol: a review of its use in asthma. Drugs 2004; 64(14): 1597-618.
24. McCormack PL, Lyseng-Williamson KA. Budesonide/formoterol: a review of its use as maintenance and reliever inhalation therapy in asthma. Drugs 2007; 67(16): 2407-31.
25. Spina D. Current and novel bronchodilators in respiratory disease. Curr Opin Pulm Med 2014; 20(1): 73-86.
26. Dhillon S. Tiotropium/Olodaterol: A Review in COPD. Drugs 2016; 76(1): 135-46.
27. Blair HA, Deeks ED. Umeclidinium/vilanterol: a review of its use as maintenance therapy in adults with chronic obstructive pulmonary disease. Drugs 2015; 75(1): 61-74.