Адитивни (или супра-адитивни) фармакологични ефекти при комбиниране на ДДБА и ДДМА

Брой № 5 (33) / декември 2015, Придържане към терапията при ХОББ и астма

Фармакотерапията на хроничната обструктивна белодробна болест (ХОББ) претърпя значителни промени в последните десетилетия, които са белязани от еволюцията както на основните терапевтични класове, така и на подходите за инхаланторно доставяне на лекарствата и усъвършенстването на съответните изделия1-3. Една от основните стратегии за опростяване на фармакотерапията на ХОББ и респективно за подобряване на придържането на пациентите към назначеното лечение е насочена към удължаване на междудозовия интервал4. Това поражда необходимостта от ефективни дългодействащи бронходилататори, осигуряващи надежден контрол върху тонуса на бронхиалната мускулатура и съответната обструктивна симптоматика, при еднократен дневен прием. Така в последните години бяха разрешени за употреба и въведени в клиничната практика няколко ултра-дългодействащи β2-агонисти (ДДБА) и някои дългодействащи антимускаринови лекарства (ДДМА),  както и комбинации от тези две основни групи инхалаторни средства, с оглед допълнително опростяване на режима на дозиране и подобряване на придържането на пациентите1,4.

В настоящия обзор накратко са представени фармакологичните принципи, залегнали в основата на разработването на indacaterol/glycopyrronium  като фиксирана комбинация от ДДБА и ДДМА.

Wanted – ДДМА

Тонусът на гладката мускулатура на бронхите се определя основно от вагусовата инервация. Така невротрансмисията на нивото на холинергичните парасимпатикови нерви допринася за абнормно повишения тонус на бронхиалната мускулатура при хроничните обструктивни белодробни заболявания и е опосредствена от взаимодействието на ацетилхолина с мускариновите рецептори5,6. Описани са 5 субтипа мускаринови рецептори (M1-M5), които са G-протеин-куплирани (GPCR) и имат различна анатомична локализация и клетъчни функции7. Във въздухоносните пътища са експресирани M1-M3 субтиповете, като от тях M3 рецепторите са основно ангажирани в контракцията на бронхиалната гладка мускулатура и по тази причина се явяват основната фармакологична мишена на антимускариновите бронходилататори3. За разлика от тях M2 рецепторите са локализирани предимно пресинаптично като авторецептори, т.е. като „датчици“, чието активиране потиска освобождаването на ацетилхолин, по механизма на отрицателната обратна връзка. Освен това M2 рецепторите са основният субтип мускаринови рецептори в сърцето, където медиират отрицателния инотропен и хронотропен ефект на парасимпатикуса3,5. Следователно инхибирането на M2 рецепторите под действие на мускариновите рецепторни антагонисти е свързано с два основни проблема: засилване на освобождаването на ацетилхолин и компрометиране на бронходилатиращия ефект; риск от тахикардия, поради неутрализиране на екраниращия ефект на парасимпатикуса спрямо кардиотоничното и тахикардно действие на симпатиковите стимули5,6. На тази основа, оптималните мускаринови антагонисти, използвани като бронходилататори, би следвало да имат висок афинитет към M1 и M3 субтиповете и сравнително нисък афинитет към M2 рецепторитe3,4.

Glycopyrronium e антагонист на мускариновите рецептори с висок афинитет. По време на проучвания с радиолиганди показва над 4 пъти по-висока селективност към човешките M3 рецептори, отколкото към човешките M2 рецептори8; като показва и известна кинетична селективност (т.е. по бърза дисоциация от M2)4. Клиничните изпитвания на гликопирониум го характеризират като ефективен, дългодействащ бронходилататор, с бърза проява на ефектите и добър профил на безопасност. При пациентите с умерена до тежка ХОББ гликопирониум благоприятно повлиява ФЕО1, редуцира нуждата от краткодействащи бета-агонисти и подобрява функционалния толеранс при физическо натоварване, като ефективността му е съпоставима с тази на други дългодействащи бронходилататори, в т.ч. тиотропиум, индакатерол и аклидиниев бромид3,4.

Wanted – ДДБА

В белодробната тъкан е налице значителна експресия на β-адренергични рецептори, като тя не е ограничена само до гладкомускулните клетки7,9. Понастоящем са охарактеризирани 3 субтипа β-адренергични рецептори, а именно β1, β2 и β3, като около 70%  от адренергичните рецептори в белия дроб са от β2 субтипа3. Тези рецептори са локализирани в бронхиалната мускулатура, епителните клетки, съдовите миоцити и субмукозните жлези. Важно е да се отбележи, че β2-рецептори са експресирани и по повърхността на мастоцитите, макрофагите, неутрофилите, еозинофилите, ендотелните клетки и др.3,6. Дългодействащите β2-агонисти са мощни бронходилататори (с бронходилататорен ефект, подобен на този на бързодействащи β-агонисти), и като цяло имат добър профил на поносимост поради високата им степен на селективност към β2-рецепторите6.

Indacaterol e първият ултра-ДДБА медикамент, одобрен от Европейската агенция по лекарствата (EMA) на 30-ти ноември 2009 г3,10. Показан е за продължително бронходилататорно лечение на обструкция на въздухоносните пътища при възрастни пациенти с хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ)10. Индакатерол се характеризира с висока липофилност и значително прицелно натрупване в мембранните липидни рафтове – зони от клетъчната мембрана, където са локализирани мембранните рецептори, в това число бета-адренергичните рецептори. По тази причина, след еднократен дневен прием, индакатерол, поради натрупването си в тези специфични мембранни домени, в близост до рецепторите осигурява персистиращото им активиране с бронходилатиращ ефект над 24 ч. Индакатерол има висока вътрешна активност (73% от тази на изопреналин), като бронходилататорният му ефект настъпва много бързо, в рамките на минути след приложението. Индакатерол показва бърз и продължителен ефект, който е поне толкова мощен, колкото този на тиотропиум, съчетан с добър профил на безопасност. Често се съобщава спорадична кашлица след инхалация, която обикновено не налага преустановяване на лечението10. Важно е да се отбележи, че както предклиничните студии с индакатерол, така и клиничният опит показва, че употребата му не е асоциирана с развитие на тахифилаксия. Нещо повече, установено е, че продължителното лечение с индакатерол не води до намаляване на ефективността на краткодействащите бета-агонисти3.

Фиксираната комбинация indacaterol/glycopyrronium11 – очаквани ползи и неочаквани механизми

Тъй като тонусът на гладката мускулатура на бронхите се регулира както от симпатикуса, така и от парасимпатикуса, комбинирането на два алтернативно действащи бронходилататора е свързано с очакван адитивен ефект3,4. Пълното охарактеризиране на очакваните ползи обаче изисква по-внимателно взиране под повърхността на очакваните фармакологични ефекти.  На общо основание има две доминиращи фармакологични ползи от подобна комбинация. От една страна, ДДБА намаляват освобождаването на ацетилхолин от парасимпатиковите нервни окончания, тъй като по пресинаптичните им мембрани са експресирани β2-рецептори. Това би амплифицирало бронходилатиращия ефект от блокирането на мускариновите рецептори, тъй като отделящият се ацетилхолин се конкурира компетитивно с ДДМА. От друга страна, прилагането на два алтернативно действащи бронходилататора е свързано с адитивна релаксация на гладката мускулатура. Освен това ДДМА имат изразен ефект по отношение секрецията на мукус, който не е характерен за бета-агонистите3,7,9.

Наред с тези очевидни съображения, обаче, редица студии показват, че  отделните компоненти взаимно интервенират в клетъчните адаптационни механизми, водещи до развитие на толеранс, което допълнително оптимизира ефективността на бронходилатацията3,4. Интимните фармакологични механизми при едновременно прилагане на ДДМА и ДДБА, които обуславят клиничните ползи от комбинирането им, са обобщени на фиг. 1.

 

Фигура 1. Взаимодействия между холинергичните и адренергичните сигнални пътища в гладката мускулатура на бронхите като теоретична основа за използването на комбинации от ДДМА и ДДБА,3,6. (А) Ацетилхолинът потиска чувствителността към β2-агонистите. Активираните M1 рецептори посредством Gq протеините водят до de novo синтез на вторичните медиатори диацилглицерол (ДАГ) и инозитолтрифосфат (ИФ3). ДАГ активира протеинкиназа-С (ПК-С), докато ИФ3 предизвиква директно контракция на гладката мускулатура поради мобилизиране на калциевите депа. Активирането на ПК-С(А) води до фосфорилиране на Gs-протеините и β2-рецепторите, което потиска рекрутирането на ФЛ-С и на практика блокира цялата  β2- медиирана сигнална трансдукция. (Б) ДДМА, тъй като блокират действието на ацетилхолина на клетъчно ниво, предизвикват възстановяване на чувствителността към адренергичните рецептори.  (В) β2-агонистите (ДДБА) посредством Gs активират аденилатциклазата, при което  полученият цАМФ активира протеин киназа А (ПК-А), която на свой ред рекрутира регулатора на G-протеин-зависимата сигнална трансдукция-2 (RGS-2); RGS-2 инхибира Gq-медиираните сигнални пътища и респективно клетъчните ефекти на ацетилхолина (и на редица други спазмогени, в т.ч. левкотриени, простагландини, хистамин и др.).

 

Представените данни показват, че комбинацията от ДДМА и ДДБА се характеризира с добавени ползи, които могат да останат встрани от разглеждането ù само като удачно подбран „екип“ от алтернативно действащи бронходилататори. На практика, по различни комплементарни механизми на клетъчно ниво, те взаимно повлияват сигнални пътища, водещи до развитието на толеранс и адаптационни феномени, които неминуемо биха възникнали при продължителна монотерапия.

 

Статията се публикува със съдействието на Novartis.

 

Литература

  1. Костов КВ, (ред.). ХОББ в търсене на идентичност. Второ преработено и допълнено издание. София; 2014.
  2. Cazzola M, Rogliani P, Segreti A, et al. An update on bronchodilators in Phase I and II clinical trials. Expert Opin Investig Drugs 2012;21:1489-501.
  3. Cazzola M, Page CP, Calzetta L, et al. Pharmacology and therapeutics of bronchodilators. Pharmacol Rev 2012;64:450-504.
  4. Testi R. White Paper – Long-Acting Muscarinic Agents (LAMAs) A New Frontier for COPD and Asthma Treatment. CROMSOURCE 2014:1-22.
  5. Galanter JM, Boushey HA. Drugs used in asthma. In: Katzung BG, Trevor AJ, eds. Basic & Clinical Pharmacology, 13th Ed. New York: McGraw Hill Education; 2015:336-54.
  6. Undem BJ. Pharmacotherapy of asthma. In: Brunton LL, Lazo JS, Parker KL, eds. Goodman & Gilman‘s The Pharmacological Basis of Therapeutics (11th Ed). 11 ed. New York: McGraw Hill; 2006:717-36.
  7. Westfall TC, Westfall DP. The autonomic and somatic motor nervous systems. In: Brunton LL, Lazo JS, Parker KL, eds. Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11th Ed. New York: McGrow Hill 2006:137-82.
  8. Seebri Breezhaler КХП, ЕМА, 17.09.2015
  9. Westfall TC, Westfall DP. Adrenergic agonists and antagonists. In: Brunton LL, Lazo JS, Parker KL, eds. Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11th Ed. New York: McGrow Hill 2006:237-96.
  10. Onbrez Breezhaler КХП, ЕМА, 15.10.2014 и Решение на Европейската комисия от 30.11.2009 г. за издаване на разрешение за пускане на пазара на Onbrez Breezhaler, налични на http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/h593.htm
  1. Ultibro Breezhaler КХП, ЕМА, 14.10.2015
Влезте или се регистрирайте безплатно, за да получите достъп до пълното съдържание и статиите на списанието в PDF формат.

 

Вашият коментар

Информацията в тази страница е предназначена само за лекари или фармацевти.
Като потвърждавате, че сте медицинско лице, Вие поемате цялата отговорност за анализирането и използването й.

Медицински специалист ли сте?

Да     Не