Смисъл на броя: Медикаменти, терапевтични ефекти и клинична роля при лечение на интерстициална белодробна болест

Използвани съкращения:

ИББ – интерстициална белодробна болест

ИБФ – идиопатична белодробна фиброза

САБ – системни автоимунни болести

ФВК – форсиран витален капацитет

ФЕО1 – форсиран експираторен обем за 1 секунда

DLCO – дифузионен капацитет за въглероден оксид

MFF – mycophenol atemofetil

Интерстициалната белодробна болест (ИББ) включва хетерогенна група от белодробни болести, характеризиращи се с възпаление и фиброза на белодробния паренхим^1-6. Класификацията на ИББ в зависимост от подлежащата патология е важна с оглед рационалния избор на терапевтични модалности^1-5. Така идиопатичната белодробна фиброза (ИБФ) се характеризира с тежка, прогресираща фиброза, сравнително лоша прогноза, като са налице малко, но добре дефинирани фармакотерапевтични подходи⁶. При много от другите форми на ИББ, възникващи на фона на системни автоимунни болести (САБ), е налице изразен възпалителен компонент в допълнение към прогресиращата фиброза⁶.

При ИББ без ИБФ процесът обикновено започва с алвеолит, развиващ се, когато CD4-Т клетките се активират от антиген-представящи клетки⁶. В резултат на това се освобождават цитокини и хемотактични фактори, в резултат на което настъпва натрупване на алвеоларни макрофаги, Т-лимфоцити или неутрофили в алвеолите и интерстициума^2,3. Така при субпопулация от пациентите със системни автоимунни заболявания се развива ИББ, характеризираща се с възпаление, фиброза и прогресивно ремоделиране на белите дробове, което може да доведе до дихателна недостатъчност^3,5,7. Въпреки че няма единна теория за патогенезата на ИББ при САБ, множество механизми и различни типове клетки са замесени в болестния процес и в частност в развитието на ИББ^1-3,8. Счита се, че активирането на фибробластите и тъканната фиброза възникват вследствие на хронични съдови увреждания, персистираща ендотелна и имунологична активация^2,3,7. Ключова роля играе освобождаването на различни разтворими медиатори и автакоиди, в т.ч. ендотелин-1, хемокини и растежни фактори, което наред с повишената експресия на адхезионни молекули и тромбоцитната активация води до рекрутиране и активация на имунни възпалителни клетки: тип 2 Т-хелпъри (Th2), които секретират трансформиращия растежен фактор-β (TGFβ), интерлевкин 13 (IL-13) и IL-4, за които е известно, че стимулират фиброгенезата; В клетки, които продуцират автоантитела и IL-6; макрофаги, които освобождават TGFβ, IL-1 и IL-6 и дендритни клетки, които секретират тип 1 интерферон (IFN)^2,3. Освен това, активираните тромбоцити могат да повишат производството на митогенни сигнални молекули и автакоиди като тромбоцитен растежен фактор (PDGF), тромбин, тромбоксан, серотонин и тромбоцитен фактор 4 (PF4)^2,3,5. Всички тези медиатори допринасят за фенотипната диференциация на фибробластите в миофибробласти, които на свой ред са отговорни за генерирането на реактивни кислородни видове (ROS), TGFβ, съединителнотъканния растежен фактор (CTGF/CCN2) и PDGF^1-3,9-11. Важна роля играят и други митогенни и проангиогенни медиатори като съдовия ендотелен растежен фактор (VEGF)^9,10. Сигналните каскади, активирани от пептидните и липидните автакоиди, могат допълнително да модулират производството на извънклетъчен матрикс^2,5. Тези механизми очертават основните фармакологични мишени за специфично модулиране на тъканното ремоделиране и прогресията на клиничната картина при интерстициалната белодробна болест, възникваща на фона на САБ^1-3 (Фиг. 1). В настоящия обзор накратко са прегледани фармакологичните характеристики на потенциалните терапевтични средства за лечение на ИББ, с акцент върху най-авангардните болест-модифициращи лекарства. Имуносупресорите mycophenolate mofetil (MFF), azathioprine и cyclophosphamide, намиращи широко приложение за лечение на това състояние, са с добре установени фармакологични ефекти и клинична роля и детайлното им обсъждане е извън фокуса на този обзор^6,12-17.

Фиг. 1. Схематично представяне на патогенезата на ИББ на фона на системни автоимунни състояния и на възможните фармакотерапевтични стратегии за нейното модулиране чрез противовъзпалителни, имуномодулиращи и антифибротични лекарства. Наличните данни сочат, че специфичното активиране на мезенхимните клетки и свързаната с него фиброза се индуцират от съдово увреждане и ендотелна активация, водеща до неконтролирана възпалителна/имунна реакция. Обозначени са основните медиатори, цитокини и клетки, въвлечени в патологичния процес, както и най-важните подходи за фармакологичен контрол. Съкращения: VEGF = съдов ендотелен растежен фактор; PF4 = тромбоцитен фактор 4; DAMPS = damage associated molecular patterns; TLR4 = toll-подобен рецептор 4; JAK = Янус киназа; PPAR = рецептори, активирани от пероксизомния пролифератор; ROS = реактивни кислородни видове; TGF = тъканен растежен фактор; CTGF = растежен фактор на съединителната тъкан; PDGF = тромбоцитен растежен фактор 

Клиничната роля на най-важните лекарства, в светлината на доказателствата с най-висока стойност, въз основа на наличната литература са обобщени на Табл. 1.

Табл. 1. Ефективност на отделните фармакотерапевтични класове, според типа на ИББ, в светлината на проучванията с най-високо качество на доказателствата⁶

*показан при различни форми на ИББ с прогресиращ фенотип

Основни класове лекарства за ИББ

Средства с противовъзпалителна и антифибротична активност

Nindetanib

Nindetanib представлява малка молекула – инхибитор на някои рецепторни тирозинкинази, които имат отношение към патогенезата на интерстициалната белодробна болест, като има афинитет към техния АТФ-свързващ домейн^1,2,10,18. Установено е, че nindetanib се свързва с тирозинкиназните домейни и инхибира каталитичната активост на  VEGFR-1, -2 и -3 (IC₅₀ стойности в диапазона 13–34 nmol/L), FGFR-1, -2 и -3 (37 – 108 nmol/L), PDGFR-α (59 nmol/L) и PDGFR-β (65 nmol/L), като инхибицията настъпва при клинично релевантни концентрации. Потискането на ензимната активност антагонизира кръстосаното автофосфорилиране на рецепторните хомодимери и блокира инициирането на съответната сигнална каскада⁴. Характеризира се с персистиращ над 32 часа инхибиращ ефект по отношение активирането на VEGFR-2 рецепторите in vitro. Освен това е установено, че nindetanib блокира тирозинкиназния каталитичен домейн на FLT-3 рецепторите, както и нерецепторните тирозинкинази Lck, Lyn и Src (с IC₅₀ стойности в диапазона 16 – 195 nmol/L), но на този етап остава неясно доколко това има пряко отношение към клиничната ефективност на лекарството⁴.

В условията на различни неклинични експериментални студии е установено, че nintedanib инхибира отключената от растежни фактори свръхпролиферация на различни клетъчни популации (в т.ч. белодробни фибробласти, изолирани от пациенти с белодробна фиброза), инхибира индуцираната подвижност и миграцията на фибробласти и TGF-β-стимулираната диференциация от фибробласти към миофибробластна диференциация в белодробни фибробласти от пациенти с IPF; модулира повишената про-ММР-2 активност и секреция на ММР-2 в белодробните фибробласти; намалява секрецията на TIMP-2 и TGF-β-индуцирана секреция и отлагане на колаген в белодробните фибробласти^4,5,9,18.

Nintedanib има и плейотропна противовъзпалителна активност, която е асоциирана със сигнификантно намаляване на броя на лимфоцитите и неутрофилите, установени в бронхоалвеоларния лаваж, атенюиране на активността на проинфламаторните цитокини и намаляване на възпалението и формирането на грануломи при хистологичния анализ на белодробната тъкан^4,5.

Фармакокинетиката на nintedanib e проследена при здрави доброволци, както и при пациенти с авансирали неоплазии⁴. Пиковите плазмени нива на nintedanib се постигат приблизително 2-4 часа след перорален прием, след което кривата концентрация – време следва биекспоненциален профил на елиминиране. Nintedanib се подлага на биотрансформация чрез хидролиза на естерната функционална група, в резултат на което се образува метаболит – карбоксилна киселина  (BIBF 1202), който се глюкуронира от UGT1A1, UGT1A7, UGT1A8 и UGT1A10 до BIBF1202, елиминиращ се с изпражненията. Едва под 1% от приложената доза се елиминира в урината. Терминалният полуживот на елиминиране на nintedanib е около 10 – 15 часа, като е установено, че кумулирането след многократно двукратно дневно дозиране е незначително. Полът и бъбречната функция нямат влияние върху фармакокинетиката на nintedanib. Фармакокинетичните вариации, асоциирани с  етническата принадлежност, ниското телесно тегло и саркопения, старческата възраст и тютюнопушенето не налагат корекция на дозовия режим. Прилагането на nintedanib при пациенти с умерено или тежко чернодробно увреждане не се препоръчва, а тези с леки нарушения на чернодробната функция трябва да бъдат внимателно мониторирани и при необходимост дозата да се коригира⁴.

Nintedanib има нисък потенциал за лекарствени взаимодействия, особено с лекарства, метаболизирани от системата на цитохром Р450 оксидазите със смесени функции. Няма клинично значими фармакокинетични взаимодействия между nintedanib и pirfenidone, но нежеланите реакции могат да бъдат адитивни. Nintedanib e субстрат на мембранния транспортер P-gp и в малка степен на CYP3A4, което налага проследяване на поносимостта му при пациенти, получаващи едновременно инхибитори на тези протеини. Съвместното приложение на nindetanib с индуктори на P-gp и CYP3A4 трябва да се избягва или да се обмисли избор на алтернативни съпътстващи лекарства, които имат малък или никакъв потенциал за индукция на мембранния транспортер^4,5.

Като VEGFR инхибитор nindetanib може да увеличи риска от кървене, което налага прилагането му на фона на пълна антикоагулантна терапия да бъде провеждано с особено внимание, мониториране и то само след оценка на съотношението полза-риск⁴.

При изследвана доза от 200 mg два пъти дневно nintedanib не повлиява QT-интервала и няма проаритмичен потенциал⁴.

Диарията е най-честата нежелана реакция, като е докладвана при 75,7% от пациентите в групата на nintedanib и при 31,6% от тези в групата на плацебо^2,4.

Nintedanib е одобрен за лечение на ИБФ, при други хронични фиброзиращи ИББ с прогресиращ фенотип, както и при ИББ, асоциирана със системна склероза (ССк)^6,19.

Pirfenidone

Pirfenidone е синтетичен антифибротичен медикамент, който понастоящем е одобрен за лечение на пациенти с идиопатична белодробна фиброза^2,5. Проучванията при различни in vitro модели показват, че pirfenidone инхибира пролиферацията на фибробластите и диференциацията до миофибробласти и блокира активирането на TGF-β и STAT-3 сигналния път^2,5. Pirfenidone има добре установени антифибротични и противовъзпалителни свойства в различни in vitro системи и животински модели на фиброза. Освен това pirfenidone намалява продукцията на тумор некротизиращия фактор алфа и на IL-1β^2,5. Безопасността и ефикасността на pirfenidone са оценени в рамките на отворено, 16-седмично проучване от фаза II при пациенти с ИББ при ССк (LOTUSS), рандомизирани 1:1 към 2- или 4-седмично титриране на pirfenidone (от 801 mg дневно до 2403 mg дневна поддържаща доза (проучване) или плацебо. В рамките на проучването е разрешено провеждането на  съпътстваща фонова имуносупресивна терапия. Критериите за допустимост включват продължителност на заболяването ≤ 7 години, процент прогнозиран форсиран витален капацитет (ФВК) >50% и белодробен дифузионен капацитет за въглероден оксид (DLCO) > 40%. Първичната крайна точка е оценката на нежеланите събития, вторичните крайни точки са промяната в процент прогнозирания ФВК и DLCO, mRSS и докладваните от пациентите резултати (индекси на изходно ниво на Mahler и преходна диспнея, въпросника Health Assessment Questionnaire – Disability Index (HAQ-DI) и глобална оценка на пациента). В проучването са включени 63 пациенти, като при повечето от тях (96,8%) са установени нежелани събития, особено по време на периода на титриране на дозата. Най-честите нежелани реакции са гадене, главоболие и умора и са докладвани независимо от схемата на титруване. Същевременно в групата с 2-седмично титриране повече пациенти са преустановили лечението в сравнение с групата, лекувана по 4-седмичната титрационна схема. Важно е да се отбележи, че 63,5% от пациентите са били на съпътстваща имуносупресивна терапия с MMF, но това не повлиява поносимостта. Не е наблюдавана промяна в клиничното състояние и не може да се направи заключение за ефикасността на тази интервенция. На основата на тези данни обаче е стартирано проучването Scleroderma Lung Study III, където pirfenidone се използва в комбинация с MMF (clinicaltrials.gov NCT03221257)⁵.

Средства с имуномодулираща активност

JAK/STAT инхибитори

JAK/STAT сигналният път е въвлечен в реализирането на клетъчните ефекти на няколко проинфламаторни цитокини и растежни фактори, в т.ч. на няколко важни медиатори, въвлечени в патогенезата на системната склероза, като IL-4, IL-6, IL-13 и интерфероните. STAT3 е елемент от тази сигнална каскада и играе ключова роля при фиброзата на кожата и белите дробове. Tofacitinib е неселективен JAK инхибитор, блокиращ изоформите JAK1-3, който демонстрира мощен антифибротичен ефект при различни миши модели на ССк⁵.

Безопасността и ефикасността на tofacitinib са проучени в рамките на 6-месечно, двойно-сляпо, рандомизирано плацебо-контролирано проучване от фаза I/II, проведено при пациенти с ранна дифузна кожна ССк (дкССк) (≤ 60  месеца)⁵. Tofacitinib е приложен в доза от 5 mg два пъти дневно, като провеждането на фонова имуносупресивна терапия е било допустимо. Първичният резултат е делът на пациентите, които са имали сигнификантни нежелани събития. Вторичните крайни точки са оценката на mRSS на 6-ия месец, HAQ-DI, глобални оценки на ефективността от пациентите и лекарите и композитната крайна точка на American College of Rheumatology: индекс на комбиниран отговор при системна склероза (CRISS). Петнадесет пациенти са рандомизирани в съотношение 2:1. Тринадесет пациенти са на стабилна дневна доза имуносупресивни лекарства (12 на mycophenolate mofetil (MMF) и 1 на метотрексат (MTX). В рамките на периода на проучването tofacitinib се понася добре, като нито един пациент не е имал нежелани събития с тежест ≥ степен 3. Наблюдава се тенденция към подобряване на сурогатите за клинична ефективност. Това предварително проучване дава основание за по-нататъшната оценка на tofacitinib при ССк⁵.

Моноклонални антитела

Rituximab, моноклонално антитяло, което е насочено към CD20 положителни В-лимфоцити, се препоръчва за пациенти с рефрактерна ИББ/ССк, както и при други форми на ИББ^2,6. В проведено пилотно проучване, rituximab плюс стандартна терапия (prednisone, cyclophosphamide и/или MMF) е сравнен със стандартната интервенция, приложена самостоятелно. Установено е, че при 8-те пациенти в групата, лекувана с rituximab, са налице значително по-добри стойности на ФВК и DLCO (със среден процент на подобрение от 10,25 и 19,46% съответно) след първата година, в сравнение с останалите 6 пациенти, получаващи стандартна терапия самостоятелно². Независимо от тези положителни пилотни данни, за по-адекватна оценка на клиничната роля и ефикасността на rituximab при ИББ/ССк, са необходими допълнителни проучвания. Rituximab e обект на нарастващ интерес като елемент от терапевтичния алгоритъм на фиброзиращи форми на ИББ^6,19. Въпреки че почти всички докладвани данни за този медикамент са положителни, висококачествени проучвания са сравнително малко⁶.

TociIizumab, хуманизирано моноклонално антитяло срещу веригата на човешкия IL-6 рецептор, е одобрен за лечение на ревматоиден артрит, ювенилен идиопатичен артрит и болест на Castleman. При пациенти с ИББ/ССк по-високите нива на серумен IL-6 изглежда са предиктори за ранна прогресия на заболяването при пациенти с лека ИББ, което обуславя теоретичната основа за прилагане на това лекарство като средство за прицелна терапия при такива случаи. В рандомизирано 48-седмично проучване на 87 пациенти с ИББ/ССк, ФВК се подобрява значително след 24 седмици в групата на tocilizumab (съответно 34 срещу 171 ml, p = 0,0368). Въпреки това, не е установена значима разлика във ФВК между третираните и контролните групи на 48-та седмица².

Mycophenolate mofetil и други имуносупресори

Mycophenolate mofetil е имуносупресор, който инхибира инозин монофосфат дехидрогеназата и упражнява цитостатичен ефект върху лимфоцитите. MMF в момента е най-широко използваният медикамент от първа линия, който дава възможност за ограничаване употребата на кортикостероиди, при фиброзираща ИББ, тъй като като цяло е ефективен,  понася се добре и е по-малко токсичен от cyclophosphmide^6,12-17,20. Въпреки ефективността си при други фиброзиращи форми на ИББ, не е доказано, че mycophenolate mofetil е ефективна терапия при саркоидоза⁶.

Калциневриновите инхибитори (CNI), като cyclosporin и tacrolimus са клас имуносупресори, използвани за лечение на различни автоимунни заболявания, в т.ч. лупусен нефрит, идиопатичен възпалителен миозит, интерстициална белодробна болест и други^6,21. В допълнение, те служат като основни компоненти за имуносупресия при органови трансплантации. CNI обикновено се свързват с висок афинитет към специфични цитоплазмени рецептори, известни като имунофилини, които включват циклофилин и т.нар. FK-свързващи протеини. Чрез селективно инхибиране на калциневрина, тези лекарства нарушават транскрипцията на интерлевкин-2 и други цитокини в Т-лимфоцитите, като по този начин нарушават активирането, пролиферацията и диференциацията на Т-клетките²¹. Въпреки че основният им ефект е върху Т-хелперните клетки, тези инхибитори също така едновременно инхибират Т супресорните и Т цитотоксичните клетки. Те имат важна роля при лечението на ИББ на фона на миозити⁶.

В лечението на различните форми на ИББ се използват и други имуносупресивни медикаменти като глюкокортикостероиди, azathioprin, metotrexate, cyclophosphamide^6,16.

Лекарства с друг механизъм на действие

Lanifibranor е малка молекула, която активира всичките три изоформи на PPAR рецепторите. В предклинични модели на ССк е показано, че лекарството намалява фиброзните изменения в кожата и белите дробове. Проведено е проучване от фаза 2 на lanifibranor (FASST) при пациенти с ранна дкССк (с продължителност на болестта < 36 месеца). В проучването е било допустимо провеждането на фонова имуносупресия. Резултатите от изпитването все още не са публикувани в реферирано медицинско списание, но са представени предварителните данни. Включени са общо 145 пациенти: 48 пациенти са лекувани с lanifibranor 1200 mg дневно, 49 пациенти с lanifibranor 800 mg дневно и 48 с плацебо. На 48 седмица не се наблюдава значителна промяна в mRSS сред трите групи (− 3,7 в групата с 800 mg, − 4,3 в групата с 1200 mg и − 4,9 в групата на плацебо). Lanifibranor показва добър профил на безопасност, като само при един пациент е документиран периферен оток в групата, лекувана с 1200 mg⁵.

Понастоящем има множество доказателства, че коагулацията играе ключова роля във възникването и прогресията на различни на възпалителни и фибропролиферативни реакции по време на заздравяването на рани, както и в контекста на различни  патологични състояния, в т.ч. системната склероза, което обуславя интереса към проучване на антикоагулантите като потенциална терапевтична модалност при IPD^5,11,22,23. Установено е, че директният инхибитор на тромбина dabigatran атенюира висцералната фиброза при миши модел на ССк²³. Освен това е доказано, че тромбинът стимулира пролиферацията на фибробластите и миофибробластната им трансформация⁵.

Dabigatran е проучен в рамките на 6-месечно, фаза 1, проспективно, едноцентрово, отворено проучване при пациенти с ИББ/ССк, като е прилаган в доза 75 mg два пъти дневно. Поради повишения риск от кървене, анамнестичните данни за стомашно-чревен кръвоизлив или стомашна антрална съдова ектазия са били изключващ критерия в това проучване. Анализираните крайни точки включват докладваните от пациентите субективни данни, тестове за оценка на белодробна функция и mRSS на 3 и 6 месеца. Включени са общо 15 пациенти. През периода на проучването не са наблюдавани сериозни нежелани реакции и дабигатран се понася добре. Наблюдавано е значително подобрение на mRSS (− 6,6 ± 6,4, p = 0,002), но не е регистрирана значима модификация в белодробните функционални тестове (ФВК, ФЕО₁ и DLCO)⁵.

Bosentan е неселективен антагонист на ендотелиновия рецептор, използван при лечението на белодробна хипертония. Известно е, че ендотелиновата система участва в патогенезата на ССк и на тази основа се очаква фармакологичното ѝ антагонизиране да забави прогресията на ИББ/ССк. Проведено е проспективно, двойно-сляпо, рандомизирано, плацебо-контролирано, паралелно групово проучване за оценка на промените в 6-минутното тестово разстояние, ФВК и DLCO промените. В проучването са включени 163 пациенти, като 77 са рандомизирани да получават bosentan, а 86 са рандомизирани да получават плацебо за 12 месеца. Не се наблюдава значителна разлика между двете рамена по отношение на 6-минутното пешеходно разстояние. Няма смъртни случаи в тази експериментална група. ФВК и DLCO остават стабилни. В заключение, тези данни не подкрепят използването на ендотелинови рецепторни антагонисти като терапевтична интервенция при ИББ/ССк².

Pomalidomide е имуномодулатор с антиангиогенни свойства и цитотоксична активност. Одобрен е за лечение на рецидивиращ и рефрактерен множествен миелом^2,5. Проведено е 52-седмично рандомизирано, двойно-сляпо клинично проучване на 23 пациенти с ИББ/ССк, за да се оцени безопасността и ефикасността на pomalidomide върху ФВК и mRSS. Двадесет и трима пациенти бяха включени и рандомизирани да получават POM или плацебо. ФВК се влошава и при двете лечения (pomalidomide – 5,2%, плацебо –2,7%), mRSS (POM – 2,7, плацебо – 3,7). Тъй като бяха включени много малко субекти, резултатите бяха неубедителни (74)².

Bortesomib е протеазомен инхибитор, одобрен за лечение на мултиплен миелом. Установено е, че това лекарство инхибира TGF-сигнализирането in vitro, стимулира нормалното тъканно възстановяване и предотвратява белодробната фиброза². На тази теоретична основа е проведено клинично проучване, насочено към оценка на безопасността и поносимостта на бортезомиб при пациенти със ССк, както и терапевтичните му ефекти  върху ФВК. Пациентите са лекувани с MMF (1,5 g два пъти дневно перорално) и bortezomib (1,3 mg/m²) подкожно веднъж седмично през първите 2 седмици, а в контролното рамо MMF плюс плацебо (нормален физиологичен разтвор) за 24 седмици. Установено е по-изразено повлияване на mRSS в рамото, лекувано с протеазомния инхибитор¹².

Клинична роля на съществуващите фармакотерапевтични модалности

Ревизираните клинични ръководства на Американския колеж по ревматология (ACR) от 2023 г. за лечение на ИББ при пациенти със системно автоимунно ревматично заболяване дават основани на доказателства препоръки за фармакотерапия на интерстициална белодробна болест при възрастни със системни автоимунни ревматични заболявания, асоциирани с най-голям риск от прогресивно белодробно въвличане, в т.ч. системна склероза, ревматоиден артрит, идиопатични възпалителни миопатии (включително полимиозит, дерматомиозит, антисинтетазен синдром, имуномедиирана некротизираща миопатия), смесено заболяване на съединителната тъкан (MCTD) и Болест на Sjögren¹⁹. Препоръките за терапия на първи избор, както и на възможностите за включване на допълнителен медикамент или за промяна на терапевтичния протокол при прогесия на фона на първичното лечение са обобщени на Табл. 2 и 3.

Табл. 2. ACR препоръки за първа линия лечение на ИББ при системни автоимунни ревматологични болести¹⁹

CNI – калциневринови инхибитори; JAKi – инхибитори на Janus-киназите; ГКС – глюкокортикостероиди

Табл. 3. ACR Препоръки за поведение при интерстициална белодробна болест при системни автоимунни ревматологични заболявания, прогресираща на фона на първичното лечение¹⁹

AHCST – автоложна трансплантация на хемопоетични стволови кетки; CNI – калциневринови инхибитори; JAKi – инхибитори на Janus-киназите; IVIG – интравенозен имуноглобулин; ГКС – глюкокортикостероиди

Литература

1. WollinL, WexE, PautschA, etal. Mode of action of nintedanib in the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir J 2015; 45(5): 1434-45.
2. Mirsaeidi M, Barletta P, Glassberg MK. Systemic Sclerosis Associated Interstitial Lung Disease: New Directions in Disease Management. Front Med (Lausanne) 2019; 6: 248.
3. Khedoe P, Marges E, Hiemstra P, Ninaber M, Geelhoed M. Interstitial Lung Disease in Patients With Systemic Sclerosis: Toward Personalized-Medicine-Based Prediction and Drug Screening Models of Systemic Sclerosis-Related Interstitial Lung Disease (SSc-ILD). Front Immunol 2020; 11: 1990.
4. Lamb YN. Nintedanib: A Review in Fibrotic Interstitial Lung Diseases. Drugs 2021; 81(5): 575-86.
5. Campochiaro C, Allanore Y. An update on targeted therapies in systemic sclerosis based on a systematic review from the last 3 years. Arthritis Res Ther 2021; 23(1): 155.
6. van den Bosch L, Luppi F, Ferrara G, Mura MI. Immunomodulatory treatment of interstitial lung disease. Ther Adv Resp Dis 2022; 16(doi:10.1177/17534666221117002).
7. Korsten P, Konig MF, Tampe B, Mirsaeidi M. Editorial: Interstitial Lung Disease in the Context of Systemic Disease: Pathophysiology, Treatment and Outcomes. Front Med (Lausanne) 2020; 7: 644075.
8. de Marinis F, Bria E, Ciardiello F, et al. International Experts Panel Meeting of the Italian Association of Thoracic Oncology on Antiangiogenetic Drugs for Non-Small Cell Lung Cancer: Realities and Hopes. J Thorac Oncol 2016; 11(7): 1153-69.
9. Hilberg F, Roth GJ, Krssak M, et al. BIBF 1120: triple angiokinase inhibitor with sustained receptor blockade and good antitumor efficacy. Cancer Res 2008; 68(12): 4774-82.
10. Hostettler KE, Zhong J, Papakonstantinou E, et al. Anti-fibrotic effects of nintedanib in lung fibroblasts derived from patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Respir Res 2014; 15: 157.
11. Leask A. Thrombin-induced CCN2 expression as a target for anti-fibrotic therapy in scleroderma. J Cell Commun Signal 2010; 4(2): 111-2.
12. Comparing and Combining Bortezomib and Mycophenolate in SSc Pulmonary Fibrosis (NCT02370693) https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT02370693. 2021.
13. Wang P, Zhang L, Guo Q, Zhao L, Hao Y. Mycophenolate mofetil versus cyclophosphamide plus in patients with connective tissue disease-associated interstitial lung disease: Efficacy and safety analysis. Open Med (Wars) 2023; 18(1): 20230838.
14. Volkmann ER. Combining rituximab with mycophenolate for the treatment of interstitial lung disease. Eur Respir J 2023; 61(6).
15. Mankikian J, Caille A, Reynaud-Gaubert M, et al. Rituximab and mycophenolate mofetil combination in patients with interstitial lung disease (EVER-ILD): a double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Eur Respir J 2023; 61(6).
16. Lombardi F, Stewart I, Fabbri L, et al. Mycophenolate and azathioprine efficacy in interstitial lung disease: a systematic review and meta-analysis. BMJ Open Respir Res 2024; 11(1).
17. Herman D, Ghazipura M, Barnes H, et al. Mycophenolate in Patients with Systemic Sclerosis-associated Interstitial Lung Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. Ann Am Thorac Soc 2024; 21(1): 136-50.
18. Hilberg F, Tontsch-Grunt U, Baum A, et al. Triple Angiokinase Inhibitor Nintedanib Directly Inhibits Tumor Cell Growth and Induces Tumor Shrinkage via Blocking Oncogenic Receptor Tyrosine Kinases. J Pharmacol Exp Ther 2018; 364(3): 494-503.
19. Anon. 2023 American College of Rheumatology (ACR) Guideline for the Treatment of Interstitial Lung Disease in People with Systemic Autoimmune Rheumatic Disease. https://assetscontentstackio/v3/assets/bltee37abb6b278ab2c/bltaedebda97a351d47/interstitial-lung-disease-guideline-summary-treatment-2023pdf 2023.
20. Herman D, Ghazipura M, Barnes H, et al. Nintedanib Therapy Alone and Combined with Mycophenolate in Patients with Systemic Sclerosis-associated Interstitial Lung Disease: Systematic Reviews and Meta-analysis. Ann Am Thorac Soc 2024; 21(3): 474-85.
21. Safarini OA, Keshavamurthy C, Patel P. Calcineurin Inhibitors. [Updated 2023 Nov 12]. In: StatPearls. reasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 Jan- Available from: https://wwwncbinlmnihgov/books/NBK558995/ 2023.
22. Bogatkevich GS, Ludwicka-Bradley A, Silver RM. Dabigatran, a direct thrombin inhibitor, demonstrates antifibrotic effects on lung fibroblasts. Arthritis Rheum 2009; 60(11): 3455-64.
23. Bogatkevich GS, Ludwicka-Bradley A, Nietert PJ, Akter T, van Ryn J, Silver RM. Antiinflammatory and antifibrotic effects of the oral direct thrombin inhibitor dabigatran etexilate in a murine model of interstitial lung disease. Arthritis Rheum 2011; 63(5): 1416-25.